Als die spanischen Eroberer bei ihrem Vormarsch von 1524 in dieses ehemals von den Maya besiedelte Gebiet eindrangen, stießen sie auf zahlreiche untereinander verfeindete Indiostämme wie die Lenca, Pipil, Chorotega, Jicaques, Paya und andere, die zunächst erbitterten Widerstand leisteten. 1525 unternahm Hernando Cortés (*1485, †1547) einen Kriegszug, 1536 Pedro de Alvarado (*um 1485, †1541) einen weiteren, um den vom Häuptling Lempira geführten Aufstand niederzuschlagen. Die Spanier gründeten 1540 die Hauptstadt Comayagua und gliederten die Provinz dem Generalkapitanat von Guatemala ein. Die heutige Hauptstadt wurde 1579 als Siedlung in der Nähe von Gold- und Silberminen gegründet. Um diese Edelmetalle ging es den Eroberern in erster Linie. Die durch Kriege, Zwangsarbeit und eingeschleppte Krankheiten von über 1,2 Millionen auf im Jahre 1778 ca. 88 000 dezimierten Indios behielten zwar ihr Gemeindeland zur Selbstversorgung, mussten aber Arbeitskräfte für Bergwerke und Ländereien der Kolonisten stellen.