Aids ist in Lesotho, wie auch in allen anderen Staaten des südlichen Afrikas, das größte demographische Problem. Im Jahr 2003 waren geschätzt bis zu 29 % der Bevölkerung mit dem HI-Virus infiziert. Dies ist nach Swasiland und Botsuana die dritthöchste Rate weltweit. Die absolute Zahl der Erkrankten betrug im Jahr 2003 etwa 300.000 Menschen, geschätzte 29.000 Einwohner des Landes fielen der Krankheit 2003 zum Opfer. Bis zum Jahr 2015 ist ein Anstieg auf über 40 % prognostiziert. Bedingt durch die enorme Ausbreitung von Aids hat sich das Bevölkerungswachstum in den vergangenen Jahren stetig verlangsamt und liegt im Jahr 2005 bei etwa 0,08 %, in Zukunft könnte die Bevölkerung sogar abnehmen. Ebenso rapide abgenommen hat in den vergangenen Jahren die durchschnittliche Lebenserwartung, die von etwa 50 Jahren im Jahr 2000 auf 33 Jahre für Männer und 35 Jahre bei Frauen im Jahr 2005 gesunken ist.
Die Gründe für die große Zahl der Erkrankten sind unter anderem auch durch eine mangelnde Aufklärungspolitik der Regierung zu erklären. Erst nachdem sich die Krankheit über Jahre hinweg nahezu ungehindert verbreiten konnte, startete die Regierung im Jahr 1999 ein landesweites Programm zur Aufklärung und Bekämpfung von Aids, sowie zur Unterstützung Infizierter. Seit 2005/2006 wird in verschiedenen staatlichen und privaten Krankenhäusern eine antiretrovirale Therapie (ART) für Aids-Kranke angeboten. Diese Programme leiden jedoch unter dem zunehmenden Personalmangel im Gesundheitswesen, da ein großer Teil des medizinischen Personals ins Ausland (vor allem nach Südafrika und Großbritannien) abwandert.
Neben Aids ist die Tuberkulose sehr weit verbreitet in Lesotho. Häufig leiden Aids-Kranke aufgrund ihres geschwächten Immunsystems auch an dieser Krankheit.