In den Jahren 1517 und 1518 erreichen die ersten spanischen Expeditionen unter Francisco Hernández de Córdova und Juan de Grijalva die Halbinsel Yucatán. Die neu „entdeckten“ Hochkulturen und die reichlichen Goldgegenstände machen die tierra firme, das Festland, für die Spanier interessant. In den Jahren 1519 bis 1521 gelingt es Hernán Cortés, das so genannte Azteken-Reich mit Hilfe zahlreicher indigener Verbündeter zu stürzen. Das heutige Mexiko wird zum Vizekönigreich Neuspanien.
Im Jahre 1810 wurde die Unabhängigkeit von Spanien erklärt, die einen langen Krieg nach sich zog, der 1821 zur endgültigen Unabhängigkeit führte. Erstes Staatsoberhaupt der jungen Nation war Agustín de Iturbide der das Land ab 1822 als Kaiser regierte. Bald verlor das mexikanische Gebiet an Größe, durch Verkauf an und durch die Invasion der USA (siehe auch Mexikanisch-Amerikanischer Krieg).
In den 1860ern stand das Land unter der Besetzung durch Frankreich, das in dieser Zeit den Kaiser Maximilian I. (Habsburg) einsetzte. Präsident Benito Juárez, der mit Hilfe der USA die Franzosen aus dem Land vertrieb, beendete endgültig die Ära des mexikanischen Kaiserreiches durch die Hinrichtung Maximilians.
Die lange Diktatur Porfirio Díaz' führte 1910 zur Mexikanischen Revolution und 1911 zu seinem Rücktritt. Die revolutionären Kräfte besiegten die Armee, verloren sich aber in internen Streitereien, die das Land zwanzig Jahre lang in ständiger Unruhe hielten. Am Ende der Revolution kontrollierte die Partei der Institutionalisierten Revolution (PRI) das Land bis zum Ende des 20. Jahrhunderts.
Mexiko war das einzige Land (von 17 Mitgliedern eines "Völkerbundsrates"), das am 19. März 1938 den Anschluss Österreichs durch Deutschland laut mit Protest belegte und damit auf weltweiter Ebene frühzeitig Flagge gegen die Nationalsozialisten zeigte (siehe Walter Truckenbrodt, dort gen. Werk Seite 144). Mexiko wies auf die Folgen für den (Welt-) Frieden hin, wenn die Pflichten aus der Völkerbundssatzung und aus dem internationalen Recht nicht eingehalten werden. Der Autor Truckenbrodt, später ein sehr hoher Beamter in der Bundesrepublik Deutschland, mokiert sich 1941 darüber. Aus Anerkennung für diese Tat wurde in Wien ein Straßenabschnitt mit dem Namen Mexikoplatz benannt.