Panama war bis 1811 Teil des spanischen Kolonialreiches. Im Jahr 1821 spaltete es sich von Spanien ab und wurde Teil von Großkolumbien unter Simón Bolívar.
Mit Unterstützung der USA spaltete sich das heutige Panama am 3. November 1903 von Kolumbien ab. Gleich darauf unterzeichneten panamaische Unterhändler einen Vertrag (Hay–Bunau Varilla), der den USA erlaubte, den Panama-Kanal zu bauen und gleichzeitig die Hoheitsrechte für das Gebiet um den Kanal für sich zu beanspruchen. Es entstand dabei die Panamakanal-Zone. Zwischen 1904 und 1914 errichteten Ingenieure der US Army den Panama-Kanal. Erste Arbeiten an dem Kanal hatten allerdings schon unter französischer Führung im Jahre 1881 begonnen.
Von 1959 bis 1962 wurde die „Puente de las Américas”, eine den Kanal überspannende Brücke, unter den US-Amerikanern erbaut, die über 40 Jahre die einzige Landverbindung zwischen Nord- und Südamerika bleiben sollte. Am 15. August 2004 wurde eine zweite Brücke namens „Puente del Centenario” unter der scheidenden Präsidentin Mireya Moscoso eröffnet. Sie wurde allerdings erst 2005 in Betrieb genommen.
1964 kam es in der Panamakanal-Zone zum Flaggenstreit zwischen den USA und Panama.
Am 7. September 1977 wurden die Torrijos-Carter-Verträge unterzeichnet (dem Vertrag den Namen gegeben haben der damalige de-facto-Präsident Panamas, Omar Torrijos, und der damalige US-Präsident Jimmy Carter), der die Übertragung der gesamten Kanalzone von den USA an Panama bis Ende 1999 zusicherte.
Im Dezember 1989 wurde der Diktator Manuel Noriega, der Panama nach dem mysteriösen Tod von Omar Torrijos 1981 mit Hilfe des Militärs regierte, durch die USA (unter George H. W. Bush) in der Operation Just Cause gestürzt. Bis zu seinem Sturz war Noriega einer der wichtigsten Verbündeten der Vereinigten Staaten in Mittelamerika.
Am 31. Dezember 1999 um 12:00 Uhr nach dem Toriijos-Carter-Vertrag, wurden das gesamte US-Gebiet entlang des Kanals sowie alle US-amerikanischen Militärbasen offiziell an Panama übergeben.
Seit September 2004 ist Martín Torrijos (der Sohn von Omar Torrijos) Präsident Panamas.
Am 22. Oktober 2006 wurde in einer Volksabstimmung für den Ausbau des Panama-Kanals entschieden. 80% der Bevölkerung stimmte für den Ausbau. Der Kanal, eine der Haupteinnahmequellen des Landes, hatte seine Kapazitätsgrenze von 14.000 Schiffen pro Jahr erreicht.