Als Entdecker der Inseln gilt der portugiesische Seefahrer João de Santarém, der im Auftrag des Kaufmanns Fernão Gomes, welcher vom portugiesischen König Alfons V. das Recht erworben hat, jährlich 100 Leguas afrikanischer Küste im Namen der portugiesischen Krone, jedoch auf eigene Kosten, zu erkunden. Am 21. Dezember 1471 entdeckte er São Tomé, am 17. Januar 1472 schließlich Santo António (oder auch Antão), das 1502 in Principe umbenannt wurde.
1485 erfolgte die Gründung der ersten portugiesischen Niederlassung. Einerseits dienten die Inseln als Umschlagplatz für den Sklavenhandel zwischen Afrika, Portugal, Brasilien und den karibischen Inseln, andererseits siedelte Portugal von der Inquisition ausgewiesene portugiesische Juden und Strafgefangene an. 1572 wurde São Tomé und im Folgejahr dann auch Príncipe direkt der portugiesischen Krone unterstellt. In der Folgezeit bildete sich eine Plantagenwirtschaft mit wechselnden Monokulturen aus, zunächst im 16. bis 18. Jahrhundert Zuckerrohr, dann in der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts Kaffee und schließlich seit etwa 1850 Kakao, Anfang des 20. Jahrhunderts waren die Inseln sogar der größte Kakaoproduzent der Welt.
Mit der Gründung verschiedener Befreiungsbewegungen außerhalb des Landes begann das Ende der Kolonialzeit. In Libreville (Gabun) wurde 1950 eine Befreiungsbewegung von Studenten gegründet, 1960 in Ghana war die Gründung des Comité de Libertaçao de São Tomé e Príncipe (CLSTP) als Vorläufer der MLSTP (Movimento de Libertação de São Tomé e Príncipe) (ab 1972). 1974, nach der Nelkenrevolution in Portugal wurde die MLSTP als legitime Vertretung anerkannt, was dann schließlich 1975 zur Entlassung in die Unabhängigkeit führte. Die MLSTP beherrschte das Land als Einheitspartei die ersten 15 Jahre nach dem Ende der Kolonialzeit.