Der Orinoco ist mit einer Länge von 2.574 km der größte und wichtigste der über 1.000 Flüsse des Landes. Er entspringt im Grenzgebiet zwischen Venezuela und Brasilien an einer der größten Wasserscheiden Lateinamerikas. Der Wasserstand des Orinoco schwankt je nach Jahreszeit beträchtlich. Die höchsten Stände werden im August gemessen und übersteigen die Tiefststände von März und April um durchschnittlich dreizehn Meter. Der Großteil des Flussbettes weist nur ein geringfügiges Gefälle auf.
Unterhalb der Oberläufe findet sich ein weltweit einzigartiges geographisches Phänomen: der Fluss spaltet sich in zwei Arme auf. Der Brazo Casiquiare (wörtlich: (Neben-)Arm Casiquiare), ein natürlicher Kanal, verbindet die beiden unabhängigen Fluß-Systeme des Orinoco und des Amazonas miteinander. Dabei fließt ein Drittel des Wassers über den Rio Negro (Amazonien) in den Amazonas, der Rest fließt weiter in den Hauptkanal des Orinoco. Diese Passage erlaubt es Schiffen mit niedrigem Tiefgang, vom Orinoco in das Fluß-System des Amazonas zu wechseln. Dadurch bilden die riesigen Gebiete zwischen Orinoco, Amazonas und Atlantik eine Insel.
Die meisten Flüsse, die in den nördlichen Gebirgen entspringen, fließen in südöstlicher Richtung zum Río Apure, einem Nebenfluss des Orinoco. Der Apure durchfließt die Llanos in östlicher Richtung. Im niederschlagsarmen Gebiet südlich des Apure gibt es keine nennenswerten Quellgebiete.
Ein anderer wichtiger Fluss ist der Río Caroní, der sich vor allem durch seine hohe Fließgeschwindigkeit auszeichnet. Er entspringt im Hochland von Guyana und mündet auf der Höhe von Ciudad Guyana in den Orinoco. Der Caroní eignet sich besonders gut für den Bau von Wasserkraftwerken und trägt so erheblich zum Energiehaushalt Venezuelas bei.