In Venezuela lebten in vorkolumbianischer Zeit indianische Gruppen, nomadisierende Jäger und Sammler sowie Fischer und Bauern. Christoph Kolumbus erreicht auf seiner 3. Reise 1498 die östliche Küste Venezuelas und ging an der Mündung des Flusses Orinoco an Land. Es war das erste Mal, dass er und seine Mannschaft das amerikanische Festland betraten. Am 24. August 1499 folgte eine Expedition von Alonso de Ojeda und Amerigo Vespucci, die dem Land wegen der häufigen Verwendung von Pfahlbauten angeblich den Namen Venezuela (Klein-Venedig) gaben. Diese Theorie stammt aus Vespuccis Reisebericht Cuatro Navegaciones („4 Schifffahrten“) und ist auch allgemein bekannt, jedoch historisch nicht belegt.
Die erste feste Siedlung der Spanier mit dem Namen Nueva Cadiz wurde 1522 gegründet, die heutige Hauptstadt Caracas wurde 1567 geschaffen. 1577 setzte die spanische Krone zur Verwaltung einen Gouverneur ein.
Jedoch wurde die Kolonie im 16. und 17. Jahrhundert von den Spaniern eher vernachlässigt, da sie sich mehr auf das Gold aus anderen Teilen Amerikas konzentrierten. Der Anbau von Kakao, Zucker, Tabak, Kaffee und Baumwolle führte dazu, dass eine große Anzahl an Sklaven nach Venezuela gebracht wurden, die, nachdem die einheimische Kultur zu einem Großteil zerstört war, die Kultur in Venezuela nachhaltig beeinflussten. Im 17. und 18. Jahrhundert begann die Christianisierung indianischer Stämme durch Missionare der römischen Kirche. Das Land war politisch zunächst Bestandteil des 1535 gebildeten Vizekönigreichs Neuspanien (Nueva España) mit seiner Hauptstadt Mexiko. 1777 entstand das Generalkapitanat Venezuela.
Von 1797 bis 1821 gab es immer wieder Versuche, sich von der spanischen Herrschaft loszulösen, unter anderem durch Simón Bolívar. 1821 gelang es letztendlich. Venezuela wurde ein Teil der von Bolívar schon 1819 neu geschaffenen Republik Großkolumbien. Wenige Tage nach seinem Tod 1830 fiel Venezuela aus dieser Verbindung ab und erklärte sich für selbstständig.
1864 wurde Venezuela in eine Bundesrepublik umgewandelt. Es folgten noch eine Reihe Bürgerkriege und Revolutionen, die die politische Entwicklung des Landes ausbremsten.