Die USA waren maßgeblich an der Gründung der UN am 26. Juni 1945 in San Francisco beteiligt, die noch im Einvernehmen mit der Sowjetunion stattfand. Bald jedoch zeichnete sich eine Konfrontation mit Stalin ab, die schließlich in den Kalten Krieg mündete. Durch den Präsidenten Harry S. Truman wurde eine Politik des „roll back“, das heißt der Zurückdrängung des Kommunismus verkündet, die in der „Truman-Doktrin“ ihren Ausdruck fand. Die sagte allen Ländern zur Bewahrung ihrer Unabhängigkeit Militär- und Wirtschaftshilfe zu. Dies war eine klare Abkehr von der isolationistischen Monroe-Doktrin und fand seinen Ausdruck in der Unterstützung von Griechenland und der Türkei, sowie dem Marshall-Plan, der Westeuropa wirtschaftlich auf die Beine helfen sollte. Der Kalte Krieg erreichte einen ersten Höhepunkt mit der sowjetischen Berlin-Blockade 1948/49, auf die die USA mit der Berliner Luftbrücke antworteten. 1949 wurde die NATO als Militärbündnis zwischen den USA, Kanada und Westeuropa gegründet.
Es kam in den folgenden Jahrzehnten zu einem atomaren Wettrüsten zwischen der NATO und dem Warschauer Pakt, das beiden Seiten ab den 1960er Jahren eine mehrfache „Overkill-Kapazität“ verschaffte. Gefährliche Konfrontationen des Kalten Krieges waren der Korea-Krieg (1950–53) und die Kuba-Krise (1962), bei der die Welt nur knapp einem Dritten Weltkrieg entging. Durch den Kernwaffen-Sperrvertrag (1968) und die SALT-Verhandlungen (1969) wurde versucht, die gefährliche Situation zu entschärfen.
Der Vietnam-Krieg, in den die USA 1964 (Tongking-Zwischenfall) offen eingriffen, nachdem sie zuvor schon Militärberater entsandt hatten, entwickelte sich zu einem militärischen und moralischen Fiasko, und die Niederlage wurde mit dem Abzug der US-Truppen 1973 besiegelt. Der beherrschenden Maxime der US-Außenpolitik, den kommunistischen Machtbereich einzudämmen, wurde in den 1960er und 1970er Jahren oft die Glaubwürdigkeit als Verbreiter demokratischer Werte geopfert. Es wurden Militärdiktatoren und Kleptokraten wie Somoza in Nicaragua, Pinochet in Chile, Marcos auf den Philippinen oder Mobutu in Zaire unterstützt, so lange sie nur antikommunistisch waren.
Nach dem Vietnam-Krieg zeigte sich eine Desorientierung und Ratlosigkeit der US-Außenpolitik, die im Schwanken zwischen einer Abkehr von Interventionismus und Demonstration militärischer Stärke (Carter-Regierung) und dessen Gegenteil (nach der sowjetischen Invasion in Afghanistan) ihren Ausdruck fand. Unter der Reagan-Regierung (1981–89) wurde (wie vor dem Vietnam-Krieg) wenig Rücksicht darauf genommen, ob die strategischen Verbündeten die Menschenrechte respektierten. Auch stellt sich die Frage nach einem hinreichenden Verständnis fremder Kulturkreise durch die US-Außenpolitik. Deren mangelnde Voraussicht zeigte sich auch darin, dass die US-Unterstützung oft den aus heutiger Sicht falschen Leuten zugute kam: So wurde nach dem Ausbruch des ersten Golfkriegs zwischen Iran und Irak (1980–88) aus Angst vor den Mullahs in Teheran der irakische Diktator Saddam Hussein (hauptsächlich durch Satelliten-Aufklärung) unterstützt, was sich später als schwerer Fehler erweisen sollte. In diesen Zusammenhang gehört auch ein Vorgang, der sich zum größten Skandal der Reagan-Ära entwickelte, die Iran-Contra-Affäre: 1986 verkauften die USA nach Vermittlung durch Sicherheitsberater Robert McFarlane und Oberst Oliver North Waffen (hauptsächlich Panzerabwehrraketen) auch an den Iran. Das daraus erlöste Geld wurde zur Unterstützung der Gegner der Sandinisten in Nicaragua, der so genannten Contras verwendet. Auch die Geld- und Waffenlieferungen an die Mujaheddin in Afghanistan erwiesen sich als zweischneidig: Das Ziel, die Sowjetunion in die Knie zu zwingen, wurde zwar erreicht, aber so auch radikal-islamische Gruppen gestärkt.
Unter Präsident Ronald Reagan (1981–89) strebte die ideologische Auseinandersetzung mit der Sowjetunion dem Finale zu. Reagan bezeichnete die Sowjetunion wiederholt in Anlehnung an religiöse Terminologie als „Reich des Bösen“ (evil empire), das es zu Tode zu rüsten gelte. Die Rüstungsausgaben wurden erhöht und ein so genanntes „Star-Wars-Programm“ (SDI-Projekt, Krieg der Sterne) aufgelegt. 1985 und 1986 traf er sich jedoch auch mit seinem sowjetischen Amtskollegen Gorbatschow zu Abrüstungsverhandlungen unter der Bezeichnung START (Strategic Arms Reduction Talks). Letztlich war diese Politik erfolgreich, denn mit dem Zusammenbruch der Sowjetunion (1991) war der Kalte Krieg beendet. Die USA sind seither die einzige Supermacht und nach eigener Auffassung Ordnungsmacht der Welt.
Der sich nach dem Zweiten Weltkrieg abzeichnende Kalte Krieg führte dazu, dass viele Amerikaner den Kommunismus als Feindbild betrachteten. Eine innenpolitische Folge des Kalten Krieges nach 1945 war die „McCarthy-Ära“. Der republikanische Senator Joseph McCarthy profilierte sich im Senatsausschuss für unamerikanische Aktivitäten (HUAC) dadurch, dass er eine paranoide Hexenjagd auf angebliche Kommunisten veranstaltete, die er besonders unter Filmschaffenden, Politikern und Militärs vermutete. Die zu diesem Zweck inszenierten Anhörungen wurden auch oft im Fernsehen übertragen. Wer die Aussage verweigerte, musste mit Berufsverbot rechnen. Als McCarthy sogar den Präsidenten Eisenhower verdächtigte, wurde er 1954 vom Senat entmachtet.
Die Schwarzenfrage war auch nach dem Bürgerkrieg 1865 nicht endgültig geklärt worden. Schon im Laufe des Wiederaufbaus (Reconstruction) des weitgehend im Krieg zerstörten Südens hatten die Südstaaten Gesetze erlassen, welche die Bürgerrechte der Schwarzen wieder einschränkten. Erst nach dem Zweiten Weltkrieg setzte eine Bürgerrechtsbewegung ein, welche die letzten formalen Ungleichbehandlungen beseitigen konnte. Ein sehr wesentlicher Schritt dahin war die Aufhebung der Rassentrennung in öffentlichen Einrichtungen durch den Supreme Court 1954. Der Schulbesuch von Schwarzen in „weißen“ Schulen musste teilweise mit Hilfe der Nationalgarde durchgesetzt werden.
Im Zuge eines gesamtgesellschaftlichen Umbruchs entwickelte sich in den 1960er Jahren auch eine starke Bewegung gegen den Vietnamkrieg und um 1970 auch eine starke Frauenrechtsbewegung sowie eine wachsende Schwulenbewegung, die (anders als in Europa) schnell gemeinsam von und für Schwule und Lesben erkämpft wurde. Durch diese Bewegungen modernisierten sich die gesellschaftlichen Werte der Vereinigten Staaten. Der Versuch einer Verfassungsänderung, welche die Gleichheit von Mann und Frau vorschreiben sollte, scheiterte jedoch. Sodomiegesetze, die bis 1962 die Praxis der männlichen Homosexualität und auch „abweichende sexuelle Praktiken“ (Oral-, Analverkehr) heterosexueller Paare in jedem Bundesstaat verboten hatten, wurden teilweise zurückgenommen. 1987, als der Supreme Court diese Gesetze bestätigte, existierten sie noch in der Mehrheit der Bundesstaaten und wurden erst mit der Entscheidung Lawrence vs. Texas am 26. Juni 2003 vom Obersten Gerichtshof aufgehoben.
Neben den mannigfachen sozialen und politischen Bewegungen erschütterten in den 1960er Jahren vor allem drei Mordanschläge die amerikanische Nation und mit ihr die Welt: die Ermordung des Präsidenten John F. Kennedy (1963), die Ermordung des afroamerikanischen Predigers und Bürgerrechtlers Martin Luther King, der die Galionsfigur des gewaltlosen Kampfes für die Rechte der Schwarzen war (1968) – sowie im gleichen Jahr die Ermordung des demokratischen Präsidentschaftskandidaten Robert F. Kennedy, einem jüngeren Bruder des getöteten Präsidenten. Alle drei Mordfälle gelten heute noch immer nicht als restlos aufgeklärt.
Die Watergate-Affäre um einen Einbruch in den Watergate-Gebäudekomplex der Demokratischen Partei, von dem Präsident Richard Nixon wahrscheinlich wusste und bei dem dieser die FBI-Ermittlungen zu behindern versuchte, entwickelte sich zum größten Skandal der amerikanischen Nachkriegsgeschichte. Um der drohenden Amtsenthebung zu entgehen, trat Nixon 1974 zurück. Die Ölkrise 1974, die 200-Jahresfeier der Unabhängigkeit 1976 und die iranische Geiselkrise 1979 waren prägende Ereignisse für die 1970er Jahre.