Accra wurde im 15. Jahrhundert von den Ga gegründet, die dort Handel mit den Europäern treiben wollten. Ein erstes, von den Portugiesen errichtetes Fort wurde jedoch bald von den Einheimischen niedergebrannt. Obwohl Accra keine Verbindung zu einer der großen Handelsrouten hatte, errichteten aufgrund der günstigen natürlichen Voraussetzungen für einen Hafen im 16. Jahrhundert mehrere europäische Mächte Befestigungen in und um Accra: die Niederländer 1605 das Fort Ussher, die Schweden 1657 Christiansborg Castle (das kurz darauf von den Dänen übernommen wurde) und schließlich die Engländer 1673 James Fort. Anfang des 19.Jahrhunderts gab es daher einen britischen, einen niederländischen und einen dänischen Stadtteil Accras.
Ein Erdbeben zerstörte 1862 Accra einschließlich seiner europäischen Forts in weiten Teilen. 1877 wurde die Hauptstadt der damaligen britischen Kolonie "Goldküste" von Cape Coast nach Accra verlegt. "Gesundheitliche Gründe" wurden unter anderem angeführt für diese Entscheidung. Die Briten wollten hier eine Stadt nach ihren Vorstellungen errichten, um sich so vor den "Krankheiten der Einheimischen" zu schützen.
Stadtplanerische Vorschriften wurden nach britischem Vorbild erlassen, Slumviertel beseitigt und ein rechteckiges Straßen- und Bebauungssystem angelegt. Die einheimische Bevölkerung wurde in die überfüllte "Native Town" nördlich der europäischen Stadt verdrängt. Östlich entstanden britische Vororte und z. B. ein Cricket- und ein Golfplatz sowie eine Pferderennbahn. 1899 war Accra der geschäftigste Hafen der Goldküste. Accras Bedeutung lag allerdings in seinen Handelsaktivitäten, die Produktion und Weiterverarbeitung von Gütern unterlag Begrenzungen durch die koloniale Gesetzgebung. Ein "Zentraler Geschäftsdistrikt" wurde für europäische Geschäftsleute aus anderen Ländern als Umschlags-, Lager- und Bankenbereich eingerichtet. Nach dem Bau einer Eisenbahnverbindung nach Sekondi-Takoradi entwickelte sich Accra endgültig zum wirtschaftlichen Zentrum Ghanas.
Als Hauptstadt der Kronkolonie wurde Accra bald auch zum Zentrum des zivilen Widerstandes gegen die Kolonialherrschaft. 1869 scheiterte noch ein Versuch, nach dem Vorbild der zeitgleich gebildeten Fantiföderation eine Accra Native Confederation als ersten Schritt zur Selbstverwaltung der Region einzurichten. Erfolgreich dagegen verhinderte 1897 die Aboriginal Rights Protection Society (also die "Gesellschaft zum Schutz der Rechte der Eingeborenen") in Accra einen Erlass, der unbebautes und -bewohntes Land automatisch zum Eigentum der Kolonialmacht machen sollte. 1920 kamen in Accra 20 Delegierte aus allen Teilen Britisch-Westafrikas zusammen und gründeten hier den National Congress of British Westafrica, der sich für mehr soziale und politische Rechte der Einheimischen einsetzte. 1948 kam es zu den sogenannten Accra-Unruhen nachdem mehrere friedliche Demonstranten erschossen worden waren. Diese "Unruhen" waren ein Geburtshelfer der Unabhängigkeitsbewegung Ghanas und machten den späteren ersten Präsidenten Kwame Nkrumah landesweit bekannt.
Nach der Unabhängigkeit erklärte Nkrumah Accra zur "Hauptstadt und Wachstumszentrum der nationalen Ökonomie" Ghanas und förderte die Stadt entsprechend.