1880 wurde die Stadt Buenos Aires unter Julio Argentino Roca von der gleichlautenden Provinz abgetrennt und gleichzeitig zur Hauptstadt Argentiniens erklärt. 1890 war Buenos Aires die größte und wichtigste Stadt in Lateinamerika. Um die Jahrhundertwende betrug die Einwohnerzahl nahezu eine Million.
1913 wurde unter der Avenida de Mayo die erste U-Bahn-Strecke eröffnet. Die U-Bahn von Buenos Aires blieb die erste und einzige in Lateinamerika bis zur Eröffnung der U-Bahn von Mexiko-Stadt im Jahre 1969. Für die Jahrhundertfeiern der Unabhängigkeit Argentiniens wurden im Stadtzentrum einige Diagonalen in das Straßensystem und die Avenida 9 de Julio geschlagen. Der Plan war aber ursprünglich wesentlich ambitionierter, als er schließlich durchgeführt wurde.
1919 gab es unter der Regierung von Hipólito Yrigoyen einen Arbeiteraufstand, der durch Militärgewalt niedergeschlagen wurde. Die Ereignisse gingen als die La Semana Trágica (die tragische Woche) in die Geschichte von Buenos Aires und von Argentinien ein. In den 1930er Jahren wurden einige große Avenidas durch das Stadtzentrum gezogen, so die Avenidas Santa Fe, Córdoba und Corrientes, die heute noch Hauptschlagadern des Straßenverkehrs sind. Ab dem Zweiten Weltkrieg hatte die wachsende Stadt viele vormalige Vororte erreicht und einverleibt. Die Stadt beherbergte zu dieser Zeit etwa ein Drittel der argentinischen Bevölkerung.