Buffalo war lange Zeit ein Standort der Stahl- und Automobilindustrie. Ein Großteil der Stahlindustrie ist abgewandert, aber ein paar kleinere Stahlunternehmen sind noch in Betrieb. Die Automobilindustrie wird noch von Ford und Chevrolet betrieben. In der Stadt besitzt Ford noch ein Produktionswerk, der Automobilkonzern Chevrolet unterhält noch zwei Institutionen.
Seit Beginn des 21. Jahrhunderts entwickelt sich Buffalo immer mehr zu einem Bioinformatik- und Genforschungszentrum. Die Forschung wird mit Hilfe der University at Buffalo und dem Roswell Park Cancer Institute betrieben.