Die Stadt hieß in der Antike Prusa bzw. Prusa ad Olympum und wurde 188/7 v. Chr. von König Prusias I. von Bithynien gegründet.
Seit 74 v. Chr. war Prusa mit ganz Bithynien Teil des römischen Provinz Bithynia. 257/8 wurde die Stadt von den Goten geplündert, um diese Zeit erhielt sie eine Stadtmauer. Als Bistum ist Prusa seit 325 belegt. 350 war Prusa Verbannungsort des Vetranio. In byzantinischer Zeit war Prusa für seine Basilika Therma genannten Thermalbädern im heutigen Vorort Çekirge bekannt, mehrfach hielten sich Kaiser dort auf.
Bursa war seit 1326, als der Sultanssohn und spätere Sultan Orhan I. die Stadt eroberte, die Hauptstadt des Osmanischen Reiches. 1368 wurde die Residenz jedoch nach Edirne verlegt. 1402 wurde auch Bursa von den Mongolen unter Timur Lenk verwüstet, ihnen fiel ein Großteil des osmanischen Staatsschatzes in die Hände. Eine neue Blüte erlebte die Stadt unter Mehmet I.. Ein großer Brand 1801 und ein Erdbeben 1855 beschädigten Teile der Stadt, wirtschaftlich am schwersten traf sie jedoch der Bevölkerungsaustausch der Griechen nach dem Vertrag von Lausanne 1923. Bis heute verfügt Bursa nicht über einen Bahnanschluß.