Cali liegt in ca. 1000 m Meereshöhe im Westen des Landes am Zusammenfluss des Rio Cauca mit dem Rio Cali. Durchschnittstemperatur ist 26,8 °C, es gibt aufgrund der Nähe zum Äquator keine großen saisonalen Schwankungen.
In der Umgebung gibt es eisen- und kohlehaltige Hügel, deren rostrote Farbe zusammen mit dem üppig- grünen äquatorialen Pflanzenwuchs die Gegend charakterisiert.
Cali grenzt im Norden an die Gemeinden Yumbo und La Cumbre, im Osten an Palmira und Candelaria, im Süden an Jamundí und im Westen an Buenaventura und Dagua.