Die Stadt blickt mittlerweile auf eine etwa 350 Jahre lange Geschichte zurück. Vor der ersten Besiedlung durch Auswanderer aus Europa lebten hier vor allem Sioux-Indianer vom Stamm der Catawba, wovon noch heute der gleichnamige Fluss westlich der Stadt zeugt. Anfang des 18. Jahrhunderts wurde die Gegend östlich der Blue Ridge Mountains - einem Teil der Appalachen - von Norden her von europäischen Auswanderern besiedelt. Diese meist irisch-schottischen Presbyterianer und deutsche Immigranten nutzten dafür eine in Nord-Süd-Richtung verlaufende alte Indianer-Route, die später als Great Wagon Road bekannt wurde. Charlotte selbst entstand etwa Mitte des 18. Jahrhunderts an der Kreuzung eben dieser Great Wagon Road und einem ost-west-verlaufenden indianischen Handelsweg. Beide Wege sind auch heute noch auf fast der selben Route als U.S. Route 21 (Nord-Süd) bzw. als heutige Trade Street (Ost-West) erhalten. Als einer der frühen europäischen Siedler baute Thomas Polk, ein Onkel des späteren Präsidenten James Knox Polk, 1755 an dieser Stelle seinen Wohnsitz, der schnell zu einer kleinen Siedlung heranwuchs und 1768 als Charlotte Town amtlich eingetragen wurde. Die Siedlung wie auch das County wurden nach Charlotte von Mecklenburg-Strelitz, der deutschen Gemahlin des englischen Königs Georges III., benannt. Noch heute bildet diese Kreuzung von Trade Street und Tryon Street, auch als "The Square" bekannt, den Mittelpunkt von Charlotte. (Die Great Wagon Road wurde nach dem königlichen Gouverneur des kolonialen North Carolina, William Tryon, umbenannt.)