Als multikulturelle Vielvölkerstadt verfügt Frankfurt über zahlreiche religiöse Gruppierungen, von denen längst nicht alle offiziell registriert sind.
Bereits im siebten Jahrhundert existierte an der Stelle des Domes eine kleine Kirche. Seit Ende des 12. Jahrhunderts entstanden in rascher Folge zahlreiche weitere Kirchen und Kapellen, teils als Stiftungen Frankfurter Bürger, teils als Ordensniederlassungen.
1533 führte die Freie Reichsstadt die Reformation ein. Nach dem Augsburger Interim von 1548 wurden die katholischen Stiftskirchen und Klöster in Frankfurt an die katholische Kirche zurückgegeben, um den Konflikt mit dem katholischen Kaiser zu vermeiden und die städtischen Privilegien (vor allem die Messen und die Kaiserwahlen) nicht zu gefährden. Die wenigen verbliebenen Katholiken hatten seit dem Augsburger Religionsfrieden von 1552 Glaubensfreiheit, konnten jedoch bis 1806 nur in Ausnahmefällen das Bürgerrecht erwerben. Aus Frankreich kamen so genannte Réfugiés, verfolgte Hugenotten, die die erste Gemeinde von Réfugiés in Deutschland im Jahre 1554 entstehen ließen. Die Reformierte Kirche durfte in Frankfurt erst ab 1786 eigene Kirchen errichten. 1866 schloss sie sich mit der lutherischen Kirche zu einer Frankfurter Landeskirche zusammen. Durch Zuwanderung im 18., vor allem aber im 19. und 20. Jahrhundert konnten die Katholiken zahlenmäßig nahezu wieder zu den Protestanten aufschließen.
Frankfurts evangelisch-lutherische Gemeinden gehören seit 1945 zur Evangelischen Kirche in Hessen und Nassau (außer Bergen-Enkheim, das zur evangelischen Kirche von Kurhessen-Waldeck gehört). Die katholischen Gemeinden gehören zum Bistum Limburg, außer Bergen-Enkheim (Bistum Fulda), sowie Harheim, Nieder-Erlenbach und Nieder-Eschbach (Bistum Mainz).
Eine Jüdische Gemeinde wird in Frankfurt erstmals 1150 erwähnt. Zweimal, 1241 und 1349, wurden die Frankfurter Juden im Mittelalter Opfer von Pogromen. Von 1462 bis 1796 mussten sie in einem Ghetto, der Judengasse, leben. Erst 1806 wurden sie den übrigen Konfessionen gleichberechtigt. 1864 gewährte Frankfurt den Juden als einer der ersten deutschen Staaten die uneingeschränkte Gleichberechtigung.
Um 1930 lebten etwa 28.000 Juden in Frankfurt. In der Zeit des Nationalsozialismus wurden fast alle deportiert oder vertrieben, die vier großen Synagogen während der Novemberpogrome 1938 zerstört. 11.134 Frankfurter Juden wurden während des Holocaust ermordet. Bei Kriegsende hatten nur etwa 160 in der Stadt überlebt. Bereits kurz nach Kriegsende wurde von deportierten osteuropäischen Juden eine neue jüdische Gemeinde gegründet. Sie ist heute mit ungefähr 7200 Mitgliedern eine der großen Gemeinden in der Bundesrepublik. Größte Frankfurter Synagoge ist die Westendsynagoge.
Die 1959 in Sachsenhausen erbaute Nuur-Moschee der Ahmadiyya war die erste Moschee Frankfurts und die dritte Deutschlands. Inzwischen gibt es in Frankfurt eine Reihe weiterer Moscheen verschiedener islamischer Glaubensgemeinschaften.