Im Bahnverkehr besitzt Frankfurt mit dem Frankfurter Hauptbahnhof den nach Fahrgästen (etwa 350.000 pro Tag) zweitgrößten Personenbahnhof Deutschlands. Seit dem Jahr 2002 ist die ICE-Neubaustrecke nach Köln in Betrieb, die die Fahrzeit zwischen beiden Städten auf 1 1/4 Stunden verkürzt. Zudem existiert eine Hochgeschwindigkeitsstrecke nach Paris im Rahmen des Rhealys-Projekts. Passagiere können innerhalb von 4 Stunden zwischen dem Frankfurter Hauptbahnhof und dem Gare de l'Est in Paris verkehren.
Die Bedeutung im Güterverkehr auf der Schiene ist allerdings zurückgegangen: von den zwei Rangierbahnhöfen ist nur mehr der kleinere in Betrieb (Frankfurt am Main-Ost), während der größere (Frankfurt am Main-Hauptgüterbahnhof) stillgelegt ist und sein Gelände teilweise von der Frankfurter Messe genutzt wird. Zudem soll auf dem Areal das neue „Europaviertel“ entstehen. Jedoch ist Frankfurt weiterhin ein zentraler Logistikstandort und bei der Luftfracht europäischer Marktführer.