Das Gebiet der heutigen Stadt war in der Antike war von Hethitern und Assyrern beherrscht und war Zentrum für Pistazienanbau. Einige Wissenschaftler vermuten, dass Gaziantep der antiken griechischen Stadt Antiochia ad Taurum entspricht oder diese sich in der Nähe befand.
Saladin konnte die Stadt 1183 während der Kreuzzüge erobern. Sie verblieb in osmanischem Besitz, bis französische Truppen sie während des Ersten Weltkriegs besetzten. Zwei Jahre später wurden Provinz und Stadt an die Türkei zurückgegeben.