Schließlich gelang der französischen Armee am 17. Februar 1859 die Einnahme Saigons unter dem Vorwand, unter Kaiser Tự Đức würden die französischen Missionare verfolgt. Durch den am 5. Juni 1862 geschlossenen Vertrag von Saigon wurde die Stadt zur Hauptstadt der französischen Kolonie Cochinchina erklärt.
Das heutige Ho-Chi-Minh-Stadt verdankt sein Erscheinungsbild und seinen Charakter vor allem den französischen Kolonisten. Im Rahmen eines breit angelegten Programms öffentlicher Bauvorhaben wurden Kanäle zugeschüttet und Sumpfgebiete trockengelegt. Dampfstraßenbahnen verkehrten auf dem strengen Gitternetz der von Tamarinden gesäumten Straßen, die in den 1930er Jahren solch „unvietnamesiche“ Namen trugen wie Boulevard de la Somme oder Rue Rousseau.
Es entstanden auffällige Beispiele europäischer Architektur, während zahlreiche Cafés und Boutiquen eröffnet wurden, um die Bedürfnisse der Europäer zu befriedigen. Die Stadt war so sehr von einer gallischen Atmosphäre durchdrungen, das der englische Schriftsteller Somerset Maugham, der Saigon in den 1930er Jahren besuchte, sie mit einer kleinen Provinzstadt in Südfrankreich verglich und als unbekümmerte und fröhliche Kleinstadt beschrieb. Peter Scholl-Latour beschrieb Saigon in seinem Buch Der Tod im Reisfeld: 30 Jahre Krieg in Indochina als die eleganteste und kultivierteste Stadt Asiens in jener Ära.
Die großen Gewinne, die die colons (Siedler) aus dem Export von Kautschuk und Reis über Saigons rasch wachsenden Überseehafen abschöpften, investierten sie teilweise wieder in die Entwicklung der Stadt. Die Lebensbedingungen der Vietnamesen waren während der französischen Kolonialherrschaft indes sehr schwer. Ihr Widerstand äußerte sich vor allem in Form zahlreicher Streiks in den 1920er und 1930er Jahren. Die Nationalbewegung erstarkte allerdings erst, nachdem der Zweite Weltkrieg Südostasien erreicht hatte. Am 28. Juli 1941 nahmen japanische Truppen Saigon ein.