Während des Vietnamkriegs waren ab 1965 zehntausende US-amerikanischer Soldaten in Saigon stationiert, wovon die lokale Wirtschaft profitierte, was aber auch zur Entwicklung von ausufernder Prostitution führte. Die Kriegsjahre forderten einen schweren Tribut: Durch die Flächenbombardements der US-Amerikaner in den ländlichen Regionen kamen mehrere Millionen Flüchtlinge in die relativ sichere Stadt. Bombenangriffe der Kommunisten sowie Demonstrationen von Studenten und Mönchen störten den Frieden immer wieder.
Die blutige Niederschlagung einer Demonstration von buddhistischen Mönchen im Sommer 1963, bei der auch einige der Mönche sich selbst verbrannten, führte zum Ausbruch der Buddhistenkrise. Am 1. November 1963 stürzten in Saigon Generäle der südvietnamesischen Armee die Regierung Ngô Đình Diệm. Der erste Präsident der Republik Südvietnam und mehrere Mitglieder der Regierung wurden hingerichtet.
Während der Tet-Offensive gelang es den Vietcong am 31. Januar 1968 sehr symbolträchtig die US-amerikanische Botschaft in Saigon anzugreifen. Allerdings wurden die 19 Kämpfer, die das Botschaftsgebäude stürmen wollten, getötet, bevor sie das Gebäude betreten konnten. Weitaus stärkere Angriffe fanden in und nahe bei Saigon auf den Flugplatz und die Hauptquartiere von General William Westmoreland sowie des südvietnamesischen Militärs statt. Doch die US-Amerikaner brauchten nur kurze Zeit, um sich zu sammeln und zurückzuschlagen. Schon am nächsten Morgen griffen sie die Nordvietnamesen an, und binnen fünf Tagen waren diese vollständig geschlagen.
Die Tet-Offensive brachte dem Vietcong zwar nicht den erwünschten militärischen Durchbruch, sie war aber entscheidend vor allem in Hinblick auf die öffentliche Meinung in den USA. Der Eindruck eines verlorenen und sinnlos gewordenen Krieges setzte sich durch. Mit dem Abzug der US-amerikanischen Soldaten 1973 ging die wirtschaftliche Aktivität spürbar zurück.
1975 war die US-amerikanische Botschaft Schauplatz der Hubschrauber-Evakuierung mit dem Codenamen „Operation Frequent Wind“, der den endgültigen Rückzug der USA aus Vietnam markierte. Das Gelände war eine der 13 designierten Landezonen, wo sich alle Ausländer versammeln sollten, sobald sie im Radio die Worte „It is 112 degrees and rising“, gefolgt von dem Bing-Crosby-Song „White Christmas“ hörten.
Am Mittag des 29. April 1975 wurde das Signal gesendet, und in den folgenden 18 Stunden flog ein Helikopter nach dem anderen die Passagiere zur 7. Flotte der US-Kriegsmarine, die vor der Küste von Vung Tau wartete. Rund 2000 Flüchtlinge wurden allein vom Dach der Botschaft evakuiert, bevor US-Botschafter Graham Martin schließlich am folgenden Morgen mit dem zusammengerollten Sternenbanner unter dem Arm als letzter das Gebäude verließ. Zahlreiche vietnamesische Zivilisten blieben vor den Toren der Botschaft zurück und mussten sich den Kommunisten ergeben.