Besonders unter Kaiser Justinian I. (527-565), dem letzten großen Herrscher der Spätantike, gelangte Konstantinopel zu Ruhm und wurde prächtig ausgebaut (Hagia Sophia). Im Mittelalter blieb die Stadt das Zentrum des Byzantinischen Reiches und war lange Zeit die mit Abstand reichste und größte Stadt Europas. Im April 1204 eroberten dann aber Kreuzritter Konstantinopel. Die Stadt wurde geplündert, zahlreiche Einwohner wurden ermordet und Kunstwerke von unschätzbarem Wert gingen unwiderruflich verloren. Auf rund 100.000 Einwohner reduziert, ihres früheren Ruhms beraubt, wurde die Stadt 1261 vom Byzantinischen Reich unter Michael VIII. zurückerobert. Erholt hat sich die Stadt aber nie von den Plünderungen der Kreuzritter.
Am 5. April 1453 begann die Belagerung Konstantinopels durch osmanische Streitkräfte unter Sultan Mehmed II. und am Morgen des 29. Mai wurde die Stadt besetzt. Konstantinopel – nun offiziell meist Kostantiniyye oder manchmal auch İstanbul genannt – wurde nach Bursa und Adrianopel (Edirne) zur neuen osmanischen Machtzentrale. Die teilweise zerstörte und entvölkerte Stadt wurde planvoll wiederbesiedelt und wiederaufgebaut. Die Macht des Osmanischen Reichs erreichte ihren Höhepunkt mit Sultan Süleyman I. (1520-1566), dessen Architekt Sinan das Stadtbild mit zahlreichen Moscheen, Brücken, Palästen und Brunnen prägte. Mit dem fortschreitenden Verfall des osmanischen Einflusses in der Region und der Verkleinerung des Reiches bis Anfang des 20. Jahrhundert litt auch die kosmopolitische Bedeutung Konstantinopels.
Die Schwäche des Osmanischen Reiches nach dem Zusammenbruch des osmanischen Heeres im Balkankrieg 1912/1913 führte den europäischen Mächten und Russland die Gefahr eines Machtvakuums in den strategisch bedeutenden Meerengen vor Augen und warf die 'orientalische Frage' nach Kontrolle über die Meerengen und Aufteilung des Reiches in westliche Interessensphären auf. Der Sultan und die Jungtürken suchten für die drohende Auseinandersetzung die Unterstützung des erstarkten Deutschen Reiches. Den Zugriff der Entente auf Konstantinopel konnte das Osmanische Reich im Ersten Weltkrieg an der Seite der Mittelmächte zwar in der Schlacht von Gallipoli eindrucksvoll abweisen, doch war der Krieg letztendlich verloren. Im Friedensvertrag von Sèvres vom 10. August 1920 wurde das Reich unter den alliierten Siegermächten aufgeteilt und musste gewaltige Gebietsverluste hinnehmen. Konstantinopel mit den Meerengen Bosporus und Dardanellen wurde zunächst von den Alliierten besetzt, vor allem Griechenland forderte die „Rückgabe“ Konstantinopels, das es zu seiner neuen Hauptstadt machen wollte. Unter Mustafa Kemal, genannt Atatürk, begann 1919 der türkische Befreiungskrieg.
Konstantinopel verlor 1923 seinen Status als Hauptstadt der modernen Türkei an Ankara im zentralen Hochland Anatoliens, wohl auch, weil sich die neue Republik von der Tradition der Osmanen abgrenzen wollte: Sultanat und Kalifat wurden abgeschafft, die arabische Schrift wurde durch die lateinische ersetzt, ein an westlichen Idealen orientiertes Bildungssystem wurde installiert, ein Rechtssystem nach westlichem Vorbild wurde eingeführt, darunter ein allgemeines Wahlrecht (auch für Frauen − vor vielen europäischen Staaten).
Am 28. März 1930 wurde auf Veranlassung Mustafa Kemals, des späteren Mustafa Kemal Atatürk, İstanbul der offizielle Name Konstantinopels. Die Stadt behielt ihre kulturelle und wirtschaftliche Bedeutung bei, was durch den regen Zuzug von Menschen aus Anatolien seit den 1950er Jahren noch verstärkt wurde. Im Jahre 1955 wurde nahezu die gesamte christliche Bevölkerung durch das Pogrom von Istanbul aus der Stadt vertrieben. Vor allem in den letzten Jahren entstanden gigantische Bauprojekte, die jedoch mit dem rapiden Bevölkerungswachstum nicht Schritt halten können. 1994 wurde der jetzige Ministerpräsident Recep Tayyip Erdoğan als Kandidat der weit rechts stehenden Refah Partisi (RP) (Wohlfahrtspartei) Bürgermeister. Der jetzige Bürgermeister Kadir Topbaş ist, wie der Ministerpräsident, von der Adalet ve Kalkınma Partisi (AKP) (Partei für Gerechtigkeit und Entwicklung).