Smyrna war ein wichtiges Zentrum der christlichen Welt. Schon früh etablierte sich eine christliche Gemeinde. Diese Gemeinde ist eine der sieben Gemeinden der Offenbarung des Johannes. Der Kirchenvater Polykarp von Smyrna, Verfasser eines Briefes an die Philipper, war im 2. Jahrhundert Bischof von Smyrna. Auch Ignatius von Antiochien hielt sich in Smyrna auf und soll dort vier der Ignatiusbriefe verfasst haben.
Smyrna gehörte ab 395 zum Byzantinischen Reich. 1083 wurde es zeitweilig von dem Seeräuber Tzachas und 1402 von Timur Lenk erobert. Murad II. eroberte es, nachdem der Großteil Kleinasiens Byzanz bereits verloren gegangen war, 1424 für das Osmanische Reich.