Die Region wurde bereits im 11. Jahrhundert von den Nowgorodern erschlossen. Die industrielle Erschließung begann Ende des 17. Jahrhunderts. Die Gründung der Stadt erfolgte 1723 durch Wassili Tatischtschew. Im 18. und Jahrhundert war es das landesweite Zentrum der Metallverarbeitung. Jekaterinburg wurde im 20. Jahrhundert weltweit bekannt, weil die Bolschewiki hier 1918 den letzten Zaren, Nikolaus II., mitsamt seiner Familie ermordeten. Zu Ehren von Jakow Michailowitsch Swerdlow trug die Stadt von 1924 bis 1991 den Namen Swerdlowsk. Während des 2. Weltkrieges lagerten hier die Kunstschätze der Eremitage. 1991, in den Putschtagen, lag hier der Bunker mit der „Ersatzregierung“ der Sowjetunion. Die erste Dampflokomotive Russlands wurde ebenfalls in dieser Stadt gebaut. Die wohl berühmteste mit Jekaterinburg verbundene Persönlichkeit ist Boris Jelzin, der ehemalige Präsident Russlands, der aus der Nähe der Stadt stammt und auf ihrem Polytechnikum studierte.