Johannesburg ist das wirtschaftliche und finanzielle Zentrum Südafrikas, hier werden 40 Prozent des Bruttoinlandsproduktes von Gauteng und 16 Prozent des gesamten Landes erwirtschaftet. Der Bergbau war der Ausgangspunkt der Entwicklung am Witwatersrand, aber der Einfluss dieses Zweiges sinkt seit Jahren, so dass bis zum Jahr 2004 nur noch 0,7 Prozent der Beschäftigten unter Tage arbeiteten. Trotz der Tatsache, dass innerhalb der Stadtgrenzen kein Gold mehr abgebaut wird, behielten die Bergbaufirmen ihre Firmensitze in der Stadt.
In der Stadt sind unterschiedliche Industriebranchen ansässig, wie die Stahl- oder Zementindustrie. Außerdem ist sie die Heimat vieler Banken und Handelsunternehmen. Aufgrund des großen wirtschaftlichen Einflusses finden sich in der Stadt mehrere Zweigstellen von Regierungsbüros und Konsulaten, die normalerweise nur in der Hauptstadt eines Landes zu finden sind.
Der gesamte Großraum am Witwatersrand ist der größte Wasserverbraucher im trockenen Landesinneren Südafrikas. Durch das fortwährende Wirtschafts- und Bevölkerungswachstum ist Johannesburg abhängig von Wasserzuleitungen aus den umliegenden Regionen und den Staudämmen im Hochland von Lesotho.
Das Containerterminal im sog. City Deep ist ein sehr großer “Trockenhafen”. Etwa 60% aller Frachten, die den Hafen von Durban erreichen, werden nach Johannesburg weiter transportiert. Das Gelände von City Deep wurde von der Provinzregierung Gautengs zur Industrie-Entwicklungs-Zone als Teil des Blue IQ Projektes (Bau eines Hochgeschwindigkeits-Bahnnetzes) erklärt.
Das größte und prächtigste Einkaufszentrum Johannesburgs ist Sandton City. Andere bekannte Zentren sind Eastgate, Westgate, Northgate, Southgate, Melrose Arch, die Rosebank Mall und Cresta. Derzeit gibt es Pläne, ein 250.000 m² Einkaufzentrum in Midrand zu errichten, das den Namen Zonk'Izizwe Shopping Resort (isiZulu: alle Völker) tragen soll.