Bereits die Phönizier und die Karthager sollen den Platz Alis Ubo (dt. Liebl. Bucht) als einzigen großen Naturhafen an der iberischen Atlantikküste genutzt haben, archäologisch wurde dies bisher nicht bewiesen, hingegen griechische Siedlungsspuren gefunden. Nach Plinius dem Älteren war Lissabon eine Gründung von Odysseus. Ab 205 v. Chr. hieß die Stadt unter römischer Herrschaft Olisipo, 48 v.Chr. erhält sie unter Julius Caesar die römischen Stadtrechte und war als Felicitas Julia Hauptort der Provinz Lusitania. 719 wurde die Stadt von Mauren erobert und Lissabon erlebte seine erste Blütezeit. 1147 gelingt die reconquista (dt. Rückeroberung) der Christen unter König Dom Alfonso Henriques.
Gegen Ende des 12. Jahrhunderts wurde in Lissabon der heilige Antonius von Padua geboren, der zuweilen auch Antonius von Lissabon genannt wird. Am 9. September 1499 wurde Vasco da Gama nach seiner ersten Indienreise ein triumphaler Empfang bereitet. Der in den folgenden beiden Jahrhunderten wachsende Handel mit den portugiesischen Kolonien in Asien und Südamerika, aber auch deren Ausbeutung, führten zu Wohlstand in Lissabon. Zu Anfang des 16. Jahrhunderts war Lissabon mit 350.000 Einwohnern die größte Stadt der damals bekannten Welt.
1569 forderte eine Pestepidemie in Lissabon und Umgebung 60.000 Menschenleben. Am 1. November 1755 wurde Lissabon durch ein starkes Erdbeben zu zwei Dritteln zerstört (Siehe auch Erdbeben von Lissabon). Nach heutigen Schätzungen hatte es die Stärke 8,7 bis 9,0. Zeitgenössische Quellen geben allein für Lissabon bis zu 60.000 Todesopfer an. Die Erschütterungen waren in ganz Europa und Nordafrika zu spüren. Planmäßig wiederaufgebaut wurde die Stadt von dem Markgrafen von Pombal. Besonders typisch für diesen Wiederaufbau ist die Baixa, die Unterstadt, mit ihren rechtwinklig angelegten Straßen im Bereich um die Rua Augusta. Neben den physischen Schäden, die das Erdbeben anrichtete, erschütterte es auch die aufklärerischen und theistischen Denkrichtungen vieler Philosophen, welche die Ursache dieser Naturkatastrophe nicht erkannten und ihren Optimismus aufgaben. Voltaire schrieb als Reaktion auf das Beben sein Poème sur le désastre de Lisbonne (1756).
Am 5. Oktober 1910 wurde auf dem Balkon des Rathauses die Erste Portugiesische Republik ausgerufen. König Emanuel II floh ins Exil nach England. 1926 wurde die Republik durch ein Militärputsch beendet und 1928 wurde António de Oliveira Salazar Finanzminister und später Ministerpräsident. Während der Diktatur des Estado Novo von 1926 bis 1974 wuchs die Stadt weiter, sie wurde zu Lasten des restlichen Landes ausgebaut.
Im Dezember 1959 wurde die erste Metro-Linie in Lissabon eröffnet und 1966 wurde eine Hängebrücke über den Tejo nach Almada fertiggestellt, die der Golden-Gate-Brücke in San Francisco gleicht. Vor der Nelkenrevolution noch nach António de Oliveira Salazar benannt, heißt sie nun Ponte 25 de Abril (dt. Brücke des 25. April). Oberhalb Almada steht mit Cristo Rei zudem eine große Christus-Statue mit ausgebreiteten Armen, die der in Rio de Janeiro ähnlich sieht.
1968 erkrankte Salazar (er starb 1970); Nachfolger wurde Marcello Caetano. Ende April 1974 war Lissabon das Zentrum der Nelkenrevolution. 1988 wurden Teile des Altstadtviertels Chiado durch einen Brand zerstört.
1998 wurde die insgesamt über 17 Kilometer lange Autobahn-Brücke Ponte Vasco da Gama über den Tejo anlässlich der Weltausstellung EXPO 98 fertiggestellt.