Der Ort erhielt am 4. April 1850 das US-Stadtrecht im Rahmen der Gründung des Staates Kalifornien durch die USA; er hatte damals 1.610 Einwohner. Nach der Anbindung an die Union Pacific Railroad im Jahre 1876 und an die Eisenbahnlinie nach Santa Fe im Jahre 1885 sowie mit dem Beginn der Förderung von Kohle 1890 und Erdöl 1892 setzte das Wachstum der Stadt ein. Zu dieser Zeit wurden Bewässerungstechniken erprobt und für die Region geeignete Anbauprodukte entdeckt. Die Stadt war damals ein Synonym für gute Gesundheit, eine saubere Umwelt, reichlich Sonne und endlose Zitrusplantagen.
Die größte Zuwanderergruppe stammte aus dem Mittleren Westen, aus Staaten wie Iowa und Indiana, und lösten als neue politische Klasse die alte mexikanische Elite ab. Schon bald wurden die alten Großfarmen parzelliert und die Bevölkerung wuchs. Im Jahre 1900 hatte die Stadt 100.000 Einwohner, bis 1910 verdreifachte sich diese Zahl. Von 1899 bis 1914 wurde ein großer Hafen gebaut. Als die örtlichen Wasservorräte für Los Angeles nicht mehr ausreichten, wurde 1913 im Norden ein Aquädukt errichtet.
Nach der Eingemeindung zahlreicher Nachbargemeinden umschloss das Stadtgebiet von Los Angeles auch mehrere Städte wie Wilmington (1909), San Pedro (1909), Hollywood (1910), Sawtelle (1922), Hyde Park (1923), Eagle Rock (1923), Venice (1925), Watts (1926), Barnes City (1927) und Tujunga (1932). Santa Monica und Beverly Hills, die wirtschaftlich und kulturell als Teile von Los Angeles betrachtet werden, konnten verwaltungsmäßig aber ihre Selbständigkeit bis heute bewahren.