Lusaka ist 1905 von europäischen Siedlern am Ort eines afrikanischen Dorfes gegründet und nach dessen Häuptling Lusakaa benannt worden. 1935 wurde es Hauptstadt der britischen Kronkolonie Nordrhodesien.
Am 24. Oktober 1964 ist Lusaka am Tage der Unabhängigkeit des Landes die Hauptstadt von Sambia geworden. Am 5. Juli 2001 wurde der vor kurzem aus der Regierungspartei MMD aus- und dem FFD (Forum for Democracy) beigetretene Ex-Vizepräsident Paul Tembo auf offener Straße erschossen.
Am 10. Juli 2001 ist der 37. und letzte Staatengipfel der Organisation für Afrikanische Einheit (OAU) in der Stadt eröffnet worden. Entsprechend einer Initiative des libyschen Revolutionsführers Muammar al-Gaddafi wurde die OAU zwecks engerer Zusammenarbeit der afrikanischen Länder im Jahre 2002 von der Afrikanischen Union (AU) abgelöst.