Lyon wurde 43 v. Chr. von den Römern unter dem Namen Lugdunum (Hügel des Lichts oder Hügel der Raben: die Etymologie ist nach wie vor umstritten) als Verwaltungszentrum Galliens gegründet; vorher bestand jedoch bereits eine keltische Siedlung. Diese Rolle hatte die Stadt über drei Jahrhunderte inne, bevor ihre Bedeutung im Zuge des Untergangs des Römischen Reiches zurückging.
Im Jahr 177 wurde hier die Märtyrerin Blandina verbrannt, die man später zur Stadtpatronin von Lyon machte. In der Spätantike bestand hier eine "Hochschule", an der unter anderem auch Sidonius Apollinaris studierte; auch war Lyon frühzeitig Bistum bzw. Erzbistum. 461 fiel die Stadt an die Burgunden und blieb bis zur fränkischen Eroberung 534 Königsresidenz. Die Stadt wurde 725 von den Arabern, die aus Spanien kommend ins Frankenreich einfielen, verwüstet.
Erst im 11. Jahrhundert erlangte Lyon wieder größere überregionale Bedeutung, als die katholische Kirche der Stadt den Hauptsitz über Gallien (Primat des Gaules) zusprach, den sie noch heute besitzt. Der Kardinal von Lyon ist nach wie vor das Oberhaupt der katholischen Kirche in Frankreich.
Die Stadt fiel 1032, wie auch das gesamte Königreich Arelat, an das Heilige Römische Reich. In der Renaissance erlebte Lyon aufgrund des Seidenhandels einen erneuten Entwicklungsschub. 1348 wütete jedoch die Pest auch in Lyon, welches 1310 von französischen Truppen besetzt worden war.
Während der Französischen Revolution erhielt Lyon den Namen Ville sans Nom, da es sich durch monarchistische Umtriebe negativ hervorgetan hatte. Im 19. Jahrhundert wurde Lyon zu einer bedeutenden Industriestadt.
Lyon war zur Zeit der deutschen Besatzung im Zweiten Weltkrieg Mittelpunkt der "Résistance".