Um 400 v. Chr. wurde die Gegend um Mailand durch die keltischen Insubrer besiedelt. 222 v. Chr. eroberten die Römer diese Siedlung mit dem keltischen Namen Mediolanum.
Nach mehreren Jahrhunderten römischer Herrschaft wurde Mailand 293 von Kaiser Diokletian zur Hauptstadt des Weströmischen Reiches erklärt. 313 entstand das Mailänder Toleranzedikt, in dem Kaiser Konstantin den Christen die Glaubensfreiheit zusicherte. 402 wurde die Stadt von den Westgoten belagert (worauf die Kaiserresidenz nach Ravenna verlegt wurde), 50 Jahre später (452) nahmen die Hunnen die Stadt ein. 539 eroberten und zerstörten die Ostgoten Mailand im Verlauf des sog. Gotenkrieges gegen Kaiser Justinian. 774 wurde Mailand Teil des Frankenreiches.
Während des Eroberungskrieges des Kaisers Friedrich I. Barbarossa gegen die lombardischen Städte wurde Mailand 1162 größtenteils zerstört. Nach der Gründung des Lombardischen Städtebundes 1167 erhielt Mailand die führende Rolle in diesem Bündnis. Mit der Unabhängigkeit, die den lombardischen Städten im Konstanzer Frieden 1183 zugesprochen wurde, wurde Mailand zum Herzogtum.
1395 wurde Gian Galeazzo Visconti Herzog von Mailand.
1450 fiel Mailand an das Adelsgeschlecht der Sforza, die Mailand zu einer der führenden Städte der italienischen Renaissance ausbauten.
1492 erhob der französische König Ludwig XII. erstmals Ansprüche auf das Herzogtum. Nach seinem Sieg über die Schweizer 1515 in der Schlacht bei Marignano wurde das Herzogtum Frankreichs König Franz I. zugesprochen. Nach dem Sieg Karls V. über Franz I. 1525 fiel mit Norditalien auch Mailand an das Haus Habsburg. 1556 dankte Karl V. zugunsten seines Sohnes Philipp II. und seines Bruders Ferdinand von Habsburg ab, sodass die italienischen Besitzungen an die hierdurch von Philipp II. begründete spanische Linie der Habsburger übergingen. 1700 starb diese spanische Linie des Hauses Habsburg jedoch mit dem Tode Karls II. aus. Danach begann 1701 der Spanische Erbfolgekrieg mit der Besetzung aller spanischen Besitzungen durch französische Truppen unter dem französischen Thronprätendenten. 1704 wurden die Franzosen in Ramillies und Turin besiegt und mussten Norditalien zugunsten der österreichischen Habsburger räumen. 1714 wurden im Frieden von Rastatt die Lombardei mit ihrer Hauptstadt Mailand sowie das Herzogtum Mantua dann auch formell den österreichischen Habsburgern zugesprochen.
Napoleon eroberte 1796 die Lombardei. Mailand wurde zur Hauptstadt der Cisalpinischen Republik gemacht. Nach dem Ende der Besatzung durch Napoleon wurden im Wiener Kongress 1815 Mailand und die Lombardei sowie Venetien abermals Österreich zugesprochen. Im Jahr 1848 fand der Fünf-Tage-Aufstand gegen die österreichische Besatzung statt, in dessen Folge sich der österreichische Feldmarschall Radetzky mit seinen Truppen vorübergehend aus der Stadt zurückziehen musste. Nach der Niederlage Österreichs gegen die Truppen Sardinien-Piemonts und Frankreichs bei der Schlacht von Solferino fiel die Lombardei 1859 an das Haus Sardinien-Piemont unter Viktor Emanuel II..
Nach dem Ersten Weltkrieg gründete sich 1919 der Fascio di combattimento (Squadristi) in Mailand.
1922 begann Benito Mussolini von Mailand aus seinen Marsch auf Rom.
Im Zweiten Weltkrieg erlitt die Stadt 1944 starke Zerstörungen. Im 20. Jahrhundert ist Mailand infolge der Industrialisierung sehr schnell gewachsen. Noch nach dem 2. Weltkrieg zogen viele Tausende, insbesondere aus Süditalien in die Stadt. Der Mathematiker Gino Cassinis war Bürgermeister von 1961 bis 1964. Von 1971 bis 2001 ist die Einwohnerzahl Mailands von dem bisherigen Höchstwert von ca. 1.732.000 Einwohnern bis auf 1.256.000 im Jahr 2001 drastisch gesunken. Dieser Einwohnerverlust erklärt sich mit dem Umzug der Einwohner ins direkte Umland, hauptsächich aufgrund der äußerst hohen Wohnungspreise in der Stadt. Seit 2001 verzeichnet auch Mailand selbst wieder ein leichtes Wachstum.