Mannheim liegt im nördlichen Oberrheingebiet am Mündungsdreieck von Rhein und Neckar. Die Stadtteile verteilen sich auf der rechten Rheinseite zu beiden Seiten des Neckars.
Die Stadt liegt in der Europäischen Metropolregion Rhein-Neckar-Dreieck, einem 2,35 Millionen Einwohner zählenden Verdichtungsraum, der neben Teilen Südhessens und der rheinland-pfälzischen Vorderpfalz in Baden-Württemberg die beiden Stadtkreise Mannheim und Heidelberg sowie die westlichen und südlichen Gemeinden des Rhein-Neckar-Kreises umfasst.
Innerhalb der Region Rhein-Neckar bildet Mannheim neben Heidelberg ein Oberzentrum, von denen für ganz Baden-Württemberg nach dem Landesentwicklungsplan 2002 insgesamt 14 ausgewiesen sind. Das Oberzentrum Mannheim übernimmt für die Gemeinden Edingen-Neckarhausen, Heddesheim, Ilvesheim und Ladenburg die Funktion eines Mittelbereichs. Ferner gibt es Verflechtungen mit Gemeinden in Hessen und Rheinland-Pfalz und den dortigen Mittelbereichen.
Nächstgrößere Städte sind Frankfurt am Main, etwa 70 km nördlich, und Stuttgart, etwa 95 km südöstlich.