Während des Dritten Reichs wurden fast 2.000 Mannheimer jüdischen Glaubens deportiert, die Stadt im Zweiten Weltkrieg durch Luftangriffe fast völlig zerstört und 1945 von US-Truppen besetzt. Im Pentagon soll es Gerüchten zufolge Pläne gegeben haben, die erste Atombombe auf Mannheim abzuwerfen.
Nur mühsam setzte der Wiederaufbau der Stadt ein. Schloss und Wasserturm wurden wiederaufgebaut, das Nationaltheater an neuer Stelle errichtet. Die Wohnungsnot führte zur Erschließung zahlreicher neuer Wohngebiete.
1964 wurde das „Städtische Krankenhaus“ am Neckar Fakultät der Universität Heidelberg für Klinische Medizin Mannheim. 1967 wurde Mannheim Universitätsstadt.
1975 bildete die Bundesgartenschau einen Glanzpunkt in Luisen- und Herzogenriedpark. Eine Reihe baulicher Maßnahmen wurde umgesetzt: der Fernmeldeturm und eine zweite Rheinbrücke wurden gebaut, die Planken wurden zur Fußgängerzone, der neue Rosengarten wurde eingeweiht und der Aerobus schwebte durch Mannheim. Auch in den 1980er und 1990er Jahren wurden eine Reihe von Großprojekten verwirklicht: Planetarium, Kunsthallenerweiterung, neues Reiß-Museum, Stadthaus, neues Maimarktgelände, Synagoge, Moschee, Landesmuseum für Technik und Arbeit, Carl-Benz-Stadion und Fahrlachtunnel wurden eröffnet.
Wirtschaftlich prägten in der jüngeren Vergangenheit die Abnahme der industriellen Arbeitsplätze Mannheim. Die Stadt versuchte mit der Ausweisung von Gewerbegebieten und der Ansiedlung von Dienstleistungsunternehmen entgegenzuwirken. Paradebeispiel ist der Bau des Victoria-Hochhaus 2001, eines der höchsten Gebäude der Stadt, am Bahngelände.
Im Hinblick auf das 400. Stadtjubiläum 2007 wurden seit 2000 einige städtebauliche Aktivitäten umgesetzt: SAP-Arena mit Anschluss an den neuen Stadtbahnring Ost, Sanierung der Fußgängerzone Breite Straße, komplette Umgestaltung des Alten Messplatzes und die Stadtbahnneubaustrecke Schafweide.