Die Mannheimer Schule war - um 1750 von Johann Stamitz begründet - zunächst ein Musikerkreis am kurpfälzischen Hof. Später verstand man darunter eine ganze Kompositionsschule, die sich vom bis dahin die europäische Tradition prägenden generalbass-dominierten Orchestersatz und dem spätbarocken Pathos abwandte und einen neuen, anmutigeren Stil entwickelte, dessen Harmonik dem Melodieverlauf folgte. Sie leistete damit wesentliche Vorarbeiten zur Entwicklung der Wiener Klassik.
Das Kurpfälzische Kammerorchester wurde 1952 gegründet. Es pflegt die Tradition der Mannheimer Schule, aber auch die Musik der Wiener Schule und der Wiener Klassik.
Die Mannheimer Bläserphilharmonie geht zurück auf das 1987 von Stefan Fritzen gegründete Sinfonische Jugendblasorchester Mannheim.
Die ehemals zahlreich vertretenen Gesangsvereine leiden in jüngster Vergangenheit sehr unter Nachwuchsproblemen. Dafür haben sich viele Gospel-Chöre entwickelt, wie der Celebration Gospel Choir, die Preacherman's Friends, die Rainbow-Gospel-&-Soul-Connection und die Joyful Voices.
In den letzten Jahren hat sich Mannheim aber auch in der Populärmusik einen Namen gemacht. Die Popakademie Baden-Württemberg ist die erste derartige Einrichtung in Deutschland. Erfolgreiche Mannheimer Musiker sind unter anderen Joy Fleming, die Ludwigshafenerin Julia Neigel, Xavier Naidoo und die Söhne Mannheims, Laith Al-Deen, Wallis Bird sowie die Band Blaues Wunder.