Im Jahr 2004 waren von den 158.021 sozialversicherungspflichtig Beschäftigten 34,6 Prozent im produzierenden Gewerbe, 22,8 Prozent in Handel, Gastgewerbe und Verkehr und 42,2 Prozent im sonstigen Dienstleistungssektor tätig. Die Arbeitslosenrate liegt bei 8,6% (Mai 2007). Obwohl Mannheim spätestens seit den 1970ern von einem tiefgreifenden Strukturwandel geprägt ist, der gezeichnet ist von einem Abbau von industriellen Arbeitsplätzen und der Zunahme des Dienstleistungssektors, ist die Metall- und die chemische Industrie immer noch sehr präsent.
Am stärksten ist die Elektro- und Maschinenbauindustrie. Zu den größten Unternehmen zählen DaimlerChrysler (Motoren), EvoBus (Omnibusse), ABB (Elektro- und Automationstechnik), Alstom (Kraftwerke), Bombardier Transportation (elektrische Ausrüstung von Triebwagen), John Deere (Landmaschinen), Joseph Vögele (Straßenfertiger), Deutz (Motoren), VAG-Armaturen (Sicherheits- und Regelarmaturen), Pepperl+Fuchs (Fabrik- und Prozessautomation), WIMA (Elektronik-Bauelemente) und York (Kältetechnik).
Die chemische Industrie ist vertreten mit Roche (Pharma und Diagnostika), SCA Hygiene (Zellulose- und Papierprodukte wie 'Zewa'), Fuchs Petrolub (Schmierstoffe), Unilever (Dove-Seifen), Reckitt Benckiser (Haushaltsreiniger), Phoenix (Pharmahandel) und Deutsche Hutchinson (Gummi-Erzeugnisse).
Der Finanzplatz Mannheim ist nicht mehr führend wie um 1900, hat aber immer noch große Bedeutung insbesondere mit seinen Versicherungsunternehmen. Ihren Hauptsitz in Mannheim haben die BW-Bank, die Produktenbörse, die Mannheimer Versicherung, die Inter Versicherungen und die Neue Rechtsschutz Versicherung. Eine wichtige Zweigniederlassung unterhält weiterhin die SV SparkassenVersicherung.
Die Nahrungsmittelbranche wird vertreten durch Südzucker, Birkel Teigwaren, die Eichbaum-Brauereien, der Schokinag-Schokolade-Industrie Herrmann (Schokoladenhersteller) sowie Bunge Deutschland (Öl- und Getreidesaatverarbeitung). 1987 eröffnete in Mannheim der erste Alnatura Super Natur Markt.
Der Bauindustrie gehören Bilfinger Berger und Diringer & Scheidel an, der IT-Branche Comparex, aus dem Bereich Handel ist Bauhaus vertreten.
Mit dem Bibliographisches Institut & F. A. Brockhaus (Brockhaus, Duden, Langenscheidt, Meyer) ist ein bedeutender Verlag in Mannheim ansässig.
Die MVV Energie ist der größte kommunale Energieversorger in Deutschland.