Die Agglomeration Mannheim/Ludwigshafen ist von einem Autobahnring mit insgesamt sieben Autobahnkreuzen umgeben. Im Norden und Osten umschließt die Bundesautobahn A 6 (Saarbrücken – Nürnberg) das Stadtgebiet, den Autobahnring vervollständigt die linksrheinische A 61 im Westen und Süden Ludwigshafens. Im Nordosten Mannheims zweigt die A 67 nach Darmstadt und Frankfurt ab, im Osten die A 656 nach Heidelberg und die A 659 nach Weinheim. Weiter im Osten verläuft parallel die A 5 (Frankfurt – Karlsruhe). Durch die Stadt führen die Bundesstraßen B 36, B 37, B 38, B 38a und B 44. (Mehr dazu unter: Straßenverkehr in Mannheim)