Sie wurde 1616 von Francisco Herrera Campuzano gegründet. Die Bedeutung von Medellín fand ihren Ursprung in der ständig wachsenden Nachfrage und Produktion von Kaffee. Die Industrialisierung des Gebietes begann am Ende des 19. Jahrhunderts.
Die Stadt entwickelte sich aber erst in den 1930er Jahren zu einem wichtigen Industriezentrum. Seit den 1980er Jahren leidet das öffentliche Leben der Stadt unter der Drogenmafia des Medellín-Kartells, das eine führende Rolle im weltweiten Handel mit Kokain einnahm.
Mit dem Namen der Stadt verbindet sich auch die II. Generalversammlung des Lateinamerikanischen Episkopats vom 24. August‒6. September 1968, auf der die katholische Kirche des Subkontinents eine historische Wende vollzog und sich zur Option für die Armen bekannte.