Die Stadt wurde um das Jahr 823 gegründet. Der Name (arabisch „Ort des Märtyrers“) entstand, weil dort das Grabmal des achten schiitischen Imams Ali ibn Musa el Reza liegt, der dort der schiitischen Überlieferung zufolge auf Geheiß des Kalifen Al-Ma'mun vergiftet wurde. Davor war die Stadt ein eher unbedeutendes Dorf mit dem Namen Sanabad, das sich nach dem Tod des Imams zu einer wichtigen Wallfahrtsstätte entwickelte. Ein Heiligtum zu Ehren des Imams wurde errichtet, das heute eine der reichhaltigsten Sammlungen von Kunst- und Kulturgütern des Iran beherbergt. Verschiedene theologische Schulen des schiitischen Islam nahmen von hier ihren Ausgang.
Neben ihrer religiösen Bedeutung als Heiligtum des schiitischen Islam kam der Stadt in der Vergangenheit auch große politische Bedeutung zu, als der persische Herrscher Nadir Schah, der von 1736 bis 1747 regierte, die Stadt zu seiner Hauptstadt machte.
Obwohl hauptsächlich von Moslems bewohnt, gab es in der Vergangenheit einige religiöse Minderheiten in Maschhad, hauptsächlich Juden, die im Jahr 1839 gewaltsam zum Islam bekehrt wurden. Sie wurden bekannt als Jadid al-Islam („Neulinge im Islam“). Äußerlich passten sie sich der islamischen Lebensweise an, bewahrten jedoch häufig heimlich ihren Glauben und ihre Traditionen.
Die Stadt profitierte durch ihre Lage an der Seidenstraße. So war sie ein Handelspunkt auf dem Weg zwischen West und Ost, Die Verkehrsanbindung durch die Seidenstraße half sicher der Stadt sich zu entwickeln, wie auch für Pilger attraktiv zu werden.