In den beiden letzten Jahrzehnten des 15. Jahrhunderts begann der Ausbau des Kreml, in dessen Umkreis sich nun in großer Zahl Handwerker und Kaufleute niederließen. Die Einwohnerzahl stieg bald darauf auf mehr als 100.000, so dass um 1600 eine Ringmauer um Moskau und eine Erdverschanzung hinzukamen, die die blühende Stadt fortan nach außen abschirmten. 1571 war sie ein letztes Mal von den Tataren heimgesucht worden, als die überwiegend aus Holz gebaute Stadt abbrannte. Bereits ein Jahr später war die Tatarengefahr in der Schlacht von Molodi südlich von Moskau aber endgültig gebannt. In der Zeit der Wirren, die durch unklare Thronfolgeverhältnisse ausgelöst wurde, rückten polnische Truppen in die Stadt und versuchten, eigene Marionetten zu installieren. Eine Volksarmee aus Nischni Nowgorod belagerte die Polen jedoch im Moskauer Kreml und zwang sie zur Kapitulation. Diese Ereignisse ebneten den Weg für die Romanow-Dynastie auf den russischen Thron.
Während die ersten Tuch- Papier- und Ziegelmanufakturen, Glasfabriken und Pulvermühlen entstanden, kulminierten die sozialen Gegensätze des Großreiches: 1667 erhoben sich die Bauern im Wolga- und Dongebiet gegen die wachsende Unterdrückung, ihr Führer, Stepan Rasin, wurde 1671 auf dem Roten Platz in Moskau hingerichtet. Im Jahre 1687 ist die erste Hochschule Russlands, die „Slawisch-Griechische Akademie“ eröffnet worden, 1703 erschien die erste gedruckte russische Zeitung „Wedomosti“. Im Jahre 1712 ging unter Zar Peter dem Großen (1672–1725) das Privileg der Hauptstadt auf das neu gegründete Sankt Petersburg über, aber Moskau blieb das wirtschaftliche und geistig-kulturelle Zentrum des Landes. 1755 wurde in Moskau die erste russische Universität eröffnet.
Mit dem Moskau des 18. Jahrhunderts ist das Schaffen hervorragender russischer Schriftsteller und Dichter verknüpft wie Alexander Sumarokow, Denis Fonwisin, Nikolai Karamsin und vieler anderer. In Moskau trat der große russische Gelehrte Michail Lomonossow seinen Weg in die Wissenschaft an. Auch in späteren Zeiten lebten und wirkten in Moskau viele hervorragende russische Schriftsteller und Dichter, Wissenschaftler und Künstler, die durch ihr Schaffen nicht nur zur russischen, sondern auch zur Weltkultur einen immensen Beitrag geleistet haben.
Im Vaterländischen Krieg von 1812, als Napoléon Bonaparte (1769–1821) mit seiner „Großen Armee“ auf Moskau zumarschierte, verlor die Stadt in einem Flächenbrand – die Bewohner zündeten ihre Häuser an und flohen aus der Stadt – zwei Drittel ihrer Bausubstanz. Aber in Moskau kam die französische Armee zum Stehen, hier wurde sie wegen Hunger und Kälte zur Umkehr gezwungen, die mit ihrem Untergang endete.
Der im Frühjahr 1813 einsetzende großstilige Wieder- und Neuaufbau sprengte rasch den alten städtischen Verteidigungsring und verschaffte der Stadt von der Mitte des 19. Jahrhunderts an durch zügigen Straßen- und Bahnstreckenbau Anschluss an die wichtigsten Städte des Landes. 1890 fuhren die ersten elektrischen Straßenbahnen; die erste Volkszählung des Landes fand am 28. Januar 1897 statt, die Bevölkerung der Stadt war auf etwa eine Million angewachsen, und bis 1914 hatte sie sich verdoppelt.
In den letzten Jahrzehnten des 19. Jahrhunderts nahmen die sozialen Spannungen zu. Die Konzentration der Industrie, vornehmlich der Leichtindustrie, war hier, von Sankt Petersburg abgesehen, am weitesten fortgeschritten, die Aufhebung der Leibeigenschaft im Jahre 1861 hatte Zehntausende landloser Bauern zur Lohnarbeit in die Städte getrieben. 1898 wurde in Moskau die Sozialdemokratische Arbeiterpartei Russlands gegründet.