Mosul war seit dem 8. Jahrhundert ein wichtiges Wirtschaftszentrum, im 10. Jahrhundert regierten die Hamdaniden über Mosul und wurden im 11. Jahrhundert von den Uqailiden abgelöst. Im 12. Jahrhundert war es Hochburg der Zengiden im Kampf gegen die Kreuzritter, im 13. Jahrhundert wurde es von den Mongolen erobert und zerstört. Nach dem Wiederaufbau wurde es wieder zu einem regionalen Zentrum, ohne an seine frühere Bedeutung anknüpfen zu können. Bis Mitte des 19. Jahrhunderts erlangte Mosul unter einer kurzlebigen, aber weitgehend autonomen Gouverneursdynastie (Dschaliliden) vorübergehend wieder zu einer bescheidenen Blüte.
Die Stadt und das umliegende Gebiet, das lange zum Osmanischen Reich gehörte, wurde nach dem Ersten Weltkrieg von Großbritannien besetzt, die Türkei beanspruchte das Gebiet aber weiterhin und leitet daraus zum Teil noch heute Ansprüche ab. Der Völkerbund sprach das strittige Ölgebiet 1925 dem britischen Mandatsgebiet Irak zu. In einem Vertrag zwischen der Türkei, Großbritannien und dem Irak wurde das von türkischer Seite 1926 anerkannt, die Turkish Petroleum Company erhielt Konzessionen im Mosul-Gebiet (1927/29 in Iraqi Petroleum Company umbenannt).
Während des Völkermordes an den Armeniern 1915 war Mosul eines der Deportationsziele gewesen. Zehntausende der aus dem gesamten Osmanischen Reich in monatelangen Todesmärschen hierher vertriebenen Armenier kamen bei Mosul um (vgl. z.B. den telegraphischen Bericht des deutschen Konsuls Holstein an die Botschaft in Konstantinopel über die Massaker, die dem türkischen General Halil Bey zugeschrieben werden. Nach dem Verlust des Gebietes beschuldigte die Türkei die Briten, in Mosul aus der Türkei geflohene Assyrer anzusiedeln.
Am 22. Juli 2003 wurden bei einem Gefecht mit US-amerikanischen Spezialeinheiten in Mossul Udai und Kusai Hussein, die Söhne des gestürzten Präsidenten Saddam Hussein, getötet. Ende des Jahres 2003 wurden auf ähnliche Weise Mitglieder türkischer Spezialeinheiten in einen Hinterhalt gelockt und umgebracht. Die Mitglieder dieser Einheit waren auf dem Weg zur türkischen Botschaft in Bagdad.