Neapel wurde vermutlich von Einwohnern der bereits um 750 v. Chr. entstandenen griechischen Kolonie Kyme begründet. Von Cumae aus wurde einige Kilometer entfernt eine weitere Stadt gebildet: Partenope auf dem heute inmitten Neapels liegenden Hügels Pizzofalcone. Aus dieser Niederlassung Partenope ging um 500 v. Chr., wohl durch Erweiterung der alten Stadt (griech. paläo polis) am Fuße des Berges schließlich die neue Stadt (griech. nea polis) Neapel hervor.
Schon bald zählte die junge Gründung zu den prosperierendsten Städten der Magna Graecia. Ein mit dem expandierenden Rom 326 v. Chr. geschlossener Bündnisvertrag trug zu einer langen relativen Unabhängigkeit bei. Aber in den römischen Bürgerkriegen (88-82 v. Chr.) stand Neapel auf der falschen Seite und wurde in Folge unter Sulla als abhängige Provinzstadt dem römischen Imperium einverleibt.
In der Römischen Kaiserzeit spielte Neapel eine eher durchschnittliche Rolle. Spektakuläre Bauvorhaben der damaligen upper class wurden zwar in der Region (Pompeji, Herculaneum, Capri, Misenum, Pozzuoli, Baia, Bàcoli), nicht jedoch in der Stadt Neapolis durchgeführt, die gleichwohl am Wohlstand der gesamten Campania felix partizipierte. In dieser Zeit wurde auch die griechische Bevölkerung Neapels mehr und mehr durch Lateiner ergänzt und schließlich, spätestens bis zur Mitte des 3. Jahrhunderts, ethnisch und kulturell vollständig absorbiert.
Wie die Christen in der Hauptstadt des Imperiums war die frühchristliche Gemeinde Neapels sporadischen Verfolgungen ausgesetzt. Wie in Rom, zogen sich die frühen Christen daher auch in Neapel in Katakomben zurück, die der Gemeinde als Versammlungsort, Begräbnisstätte und zur Ausübung ihres Kultes dienten. Dieser Zustand änderte sich endgültig erst, als der junge Glaube nach dem Toleranzedikt von Mailand von der verfolgten Religion zur Staatsreligion avancierte. Die Katakomben sind bis auf den heutigen Tag erhalten und können besichtigt werden.
Die letzten anderthalb Jahrhunderte der Existenz des Römischen Imperiums waren in Neapel wie im gesamten Reich von einer gewissen Agonie geprägt. Der letzte weströmische Kaiser Romulus Augustulus wurde 476 abgesetzt und vermutlich in der Nähe von Neapel quasi in Rente geschickt. Die in Neapel gerne kolportierte Geschichte, er habe seine letzten Jahre eingekerkert in einem Vorgängerbauwerk des Castel dell'Ovo fristen müssen, kann wahrscheinlich ins Reich der Legenden verwiesen werden [1] .