Ab 1920 war Odessa sowjetisch und Teil der Ukrainischen SSR.
Die ukrainischen Hungersnot von 1932/34, dem Holodomor, fielen auch in Odessa viele Menschen zum Opfer. So sollen im ersten Halbjahr 1933 im Oblast Odessa täglich nur 830 kcal[3] pro Person zur Verfügung gestanden sein, was etwa die Hälfte des heute als notwendig betrachteten Grundumsatzes war.
Odessa lag bei Beginn des Russlandfeldzugs der Deutschen Armee im Angriffsbereich der rumänischen 4. Armee, die gegen die verteidigende sowjet. 9. Armee (Tscherewitschenko) rasch Erfolge erzielte, Odessa am 5.8.1941 erreichte und die Stadt bis 13.8. einschließen konnte. Die sowjetische Führung erklärte Odessa zur Verteidigungszone, in der sich Reste der zurückflutenden Truppen mit den etwa 35.000 Verteidigern (Marine und Freiwillige) einigelten und die "Unterstadt" (höhlenartige Steinbrüche) zur Deckung nutzten. Weiter über See verstärkt, konnte die Garnison alle rumänischen Angriffe bis zum Oktober abwehren. Die Lage wurde jedoch wegen des deutschen Vormarschs Richtung Krim schließlich aussichtslos, so daß Odessa seit 1.10. geräumt wurde. Die sowjetische Schwarzmeerflotte brachte bis 16.10. noch 70.000 Soldaten und 15.000 Zivilisten nach Sewastopol.
Wegen der Schlappe von Odessa war der Oberbefehlshaber der rumänischen Belagerer, Korpsgen Ciuperca, am 9.9. abgelöst und durch den bisherigen Kriegsminister General Jacobici ersetzt worden. Im März 1944 erhielt die 3. Ukrainische Front (Malinowski), die bereits am südlichen Bug hielt, den Auftrag, zum Dnjestr vorzustoßen und Odessa zu nehmen.
Aus mehreren Brückenköpfen am rechten Bug-Ufer gingen drei sowjetische Armeen Ende des Monats gegen die deutsche 6. Armee (Angelis) vor, die sich nur hinhaltend verteidigen konnte, zumal sie im Rücken von starken Partisanen-Kräften bedroht war. Am 10.4. musste sie Odessa räumen und hinter den Dnjestr zurückgehen. Mit dem Verlust dieses Hafens zeichnete sich das Ende der deutschen Kriegführung im Schwarzen Meer ab. In Odessa richteten die Sowjets in der Folgezeit die Uprawlenije 7-159 ein, in der wie in den meisten Gefangenenlagern zunächst katastrophale Zustände herrschten. Allein 1944/1945 starben dort 5.000 dt. Gefangene, und erst 1948 besserte sich die Lage. 1949 wurde die Lagergruppe durch Übernahme der Uprawlenije 7-126 Nikolajew vergrößert. In Odessa war zeitweise auch das Gefangenen-Hospital 3-986 stationiert, wo von Sept. 1944 bis Ende 47 ca. 4.500 dt. Soldaten starben.