Omsk wurde 1716 als Grenzfestung für den Schutz Russlands gegen Überfalle aus dem Südosten gegründet, aber auch als Stützpunkt für die weitere Erschließung Sibiriens. Seit 1782 ist Omsk eine Stadt. Im 19. Jahrhundert war Omsk Verbannungsort für Dissidenten, wie zum Beispiel Fjodor Michailowitsch Dostojewski und die Dekabristen. Bis 1918 befand sich in Omsk der Regierungssitz der Sibirischen Kosakenheeres. 1918 bis 1919 war Omsk die Residenz der antikommunistischen Regierung von Alexander Wassiljewitsch Koltschak. Seit 1936 ist Omsk das administrative Zentrum des Oblast Omsk.
Anfang des 20. Jahrhundert kam es zu einem starken Wirtschaftswachstum durch die Eröffnung der Transsibirischen Eisenbahn im Jahre 1895. Omsk wurde eine wichtige Handelsstadt in Sibirien. Über den Hafen am Fluss Irtysch werden Städte in der Taiga nördlich von Omsk versorgt.
Während des zweiten Weltkrieges wurden unzählige Industriebetriebe aus dem europäischen Teil der Sowjetunion nach Sibirien umgelegt. Omsk wuchs dadurch innerhalb weniger Jahre auf das Dreifache. Im Gebiet rund um Omsk findet man bis heute viele Russlanddeutsche, zum Beispiel im Deutschen Nationalkreis Asowo, die in den Kriegsjahren aus der Wolgaregion nach Sibirien verbannt wurden. Zahlreiche Dörfer unweit von Omsk (vor allem im Rayon Moskalenko und Isikul) sind von Russlandmennoniten gegründet worden; dort lebt heute noch eine große Zahl dieser Plattdeutsch (Plautdietsch) sprechenden Mennoniten.