Die Stadt Ōsaka hieß ursprünglich Naniwa. Kaiser Shōmu machte diese Region im 7. Jahrhundert zu seiner Hauptstadt und nannte sie Naniwa-no-miya (Hauptstadt von Naniwa). Sie behielt diesen Status bis zum 8. Jahrhundert.
Es bestanden schon immer wichtige Land- und Seeverbindungen zwischen Yamato (heute Präfektur Nara), Korea und China. Die ehemalige Provinz Settsu bildet heute den nördlichen Teil der Präfektur Ōsaka mit einem Teil der heutigen Präfektur Hyōgo.
Die buddhistische Jōdō-Shin-shū-Religionsgemeinschaft gründete 1496 in Ishiyama (heute Teil von Ōsaka) ihr Hauptquartier im stark befestigten Tempel Ishiyama-Honganji. Oda Nobunaga begann 1576 die Belagerung des Tempels, die vier Jahre andauerte. Die Mönche ergaben sich 1580, der Tempel wurde vollkommen zerstört und Toyotomi Hideyoshi baute auf dem Platz seine eigene Burg, die Burg Ōsaka.
Ōsaka wurde vom Mittelalter bis in die vormoderne Zeit Ōzaka (大坂) genannt. Zu Beginn der Meiji-Zeit wurde die Stadt von der Regierung in ihren heutigen Namen Ōsaka umbenannt. Heutzutage ist Ōsaka nach Tokio und Yokohama die drittgrößte japanische Stadt und wirtschaftlich am bedeutendsten, da sich die wichtigsten Märkte für den Warenaustausch dort befinden.