Die ersten europäischen Bauwerke entstanden im Zusammenhang mit den englischen und französischen Hegemonialbestrebungen in der Mitte des 18. Jahrhunderts während des Franzosen- und Indianerkriegs (Siebenjähriger Krieg) (1754-1763). Das französische Fort Duquesne wurde 1754 am Zusammenfluss der Flüsse Allegheny und Monongahela errichtet, nachdem die Franzosen dort britische Soldaten vertrieben hatten, die mit dem Bau einer Befestigung begonnen hatten. Aufgrund seiner strategisch wichtigen Position spielte Fort Duquesne in diesem Krieg eine Schlüsselrolle und war mehrfach umkämpft. Nachdem die Franzosen noch 1754 einen ersten Angriff von britischen Soldaten unter George Washington und 1755 eine zweite großangelege Offensive in der Schlacht am Monongahela abwehren konnten, mussten sie das Fort 1758 räumen und zerstören, als eine englische Übermacht anrückte. Das Camp der Engländer wurde nach dem damaligen englischen Premierminister William Pitt Pittsburgh benannt und das Fort wiederaufgebaut als Fort Pitt. Während des Pontiac-Aufstands (1763-1764) widerstand das Fort erfolgreich einer Belagerung durch ein Indianerheer. Die Siedlung Pittsburgh wuchs schon bis 1816 zur Stadt. Vom frühen 19. Jahrhundert bis zum Ersten Weltkrieg war die grösste Gruppe von Einwanderern deutschsprachig, unter denen viele Auswanderer vom Rheinland, Hessen-Darmstadt und Schwaben. Es gab in der Zeit bis zu vier deutsch-sprachige Tageszeitungen in der Stadt. Bis zum Ende des 19. Jahrhunderts entwickelte sich die Stadt zum größten Stahlerzeuger der USA. Die Dominanz der Stahlindustrie blieb bis zur Stahlkrise in den 1970er Jahren bestehen.