Die Ureinwohner vom Indianerstamm der Seneca nannten den Genesee den „Fluss der vielen Fälle“. Es war auch der Fluss und insbesondere der 30 Meter hohe, in der Innenstadt gelegene Wasserfall, der zur frühen Industrialisierung Rochesters beitrug. Zwischen dem Eintreffen der ersten weißen Siedler 1789 in Rochester und dem Bau des Erie Canals 1823 konnte von einem Aufblühen der Stadt allerdings noch keine Rede sein.
Der Bau des Kanals änderte alles. Der Erie Canal verband die unteren Großen Seen mit der Hauptstadt Albany und über den Hudson River mit New York City und führte dadurch zu einem anhaltenden Boom in der Stadt. Nach der Fertigstellung des Kanals bis Mitte des 19. Jahrhunderts entstanden am Ufer des Genesee so viele Mühlen, dass die Stadt schon bald Flour City (flour = Mehl) genannt wurde. Zur Mitte des 20. Jahrhunderts verdrängten dann Baumschulen und der Gartenbau die Getreidemühlen als Rochesters Haupteinnahmequelle.
Das teilweise durchaus eindrucksvolle Garten- und Parksystem der Stadt datiert aus dieser Zeit.
Rochester nennt sich selber auch „World's Image Center“, was in industrieller und universitärer Hinsicht zutrifft. 1853 eröffneten John Bausch und Henry Lomb ein kleines Geschäft für optische Geräte. Daraus hat sich ein Weltkonzern für augenchirurgische Instrumente und Kontaktlinsen entwickelt. Bausch & Lomb annoncieren sich als „Eye-Care-Company“ und sind außerhalb des Gesundheitswesens auch für die Ray-Ban-Brillen bekannt. In den 1880ern experimentierte dann ein Bankangestellter namens George Eastman mit fotografischen Materialien in der Küche seiner Mutter. Aus diesen Experimenten entstand schließlich die Eastman Kodak Company. Auch die Xerox Corporation wurde 1906 in Rochester gegründet.
Der Wohlstand von Kodak förderte den Aufschwung der Stadt bis in die 1960er Jahre. Dann bekam die Stadt den wirtschaftlichen Wandel schwer zu spüren. Sie nahm ihren Platz im sogenannten „Rust Belt“ (Rostgürtel) ein, einem Gebiet, das sich von Illinois über Indiana, Michigan und Ohio bis nach Pennsylvania und den nördlichen Teil von New York erstreckte. Diese ehemals wirtschaftlich starken Industriegebiete litten schwer unter den Firmenschließungen und der Abwanderung vieler Produktionsstätten in den Südwesten oder nach Mexiko. Von diesem negativem Image versucht die Stadt noch heute loszukommen.