San Diego liegt an einem künstlichen Hafenbecken an der Südspitze Kaliforniens, etwa 2 ½ Autostunden südlich von Los Angeles und etwa eine halbe Stunde nördlich von Tijuana, Mexiko. Im Westen wird die Stadt vom Pazifischen Ozean begrenzt. Im Osten bilden Berge sowie der Anza-Borrego Wüstenpark eine natürliche Grenze. Das Stadtgebiet dehnt sich immer weiter ins Landesinnere aus. Im Süden reicht es schon fast bis zur mexikanischen Grenze.
Das Klima in San Diego wird häufig als „perfekt“ bezeichnet. Die Jahresdurchschnittstemperatur liegt bei 21° C, die durchschnittliche monatliche Niederschlagsmenge nur bei 24 mm. Die Winter sind generell mild mit einer Durchschnittstemperatur von 14° C.