Die Nähe der Stadt zur San-Andreas-Verwerfung ergibt ein erhöhtes Risiko für Erdbeben. Am 18. April 1906 fand das bislang schwerste Erdbeben statt. Es tobte von San Juan Bautista bis Eureka und hatte eine Stärke von 7,8 auf der Richterskala. Infolge von Bränden und Sprengungen wurden damals drei Viertel von San Francisco zerstört.
Das Loma-Prieta-Erdbeben von 1989 war bis heute das letzte große Beben in der Region. Es hatte erhebliche Auswirkungen auf Teile der Stadt. Viele Straßen und Freeways wurden beschädigt. Der Embarcadero Freeway, an der nördlichen Seite der Stadt, ist dem Beben vollständig zum Opfer gefallen und wurde abgerissen. Teile der oberen Fahrbahn der zweistöckigen Oakland-Bay-Bridge fielen auf die darunterliegende Ebene. Außerdem wurde ein Major League Baseball-Spiel der World Series zwischen den San Francisco Giants und den Oakland Athletics unterbrochen. Experten befürchten für die Zukunft ein noch stärkeres Erdbeben als das von 1906.