Durch den Mexikanisch-Amerikanischen Krieg kam die Stadt 1846 in den Besitz der USA. San Francisco erlebte seinen ersten großen Aufschwung durch den 1848 beginnenden Goldrausch in Kalifornien. Durch diesen Goldrausch erhielt das Golden Gate seinen Namen. Die Bevölkerung wuchs dabei von etwa 900 auf über 20.000 in einem einzigen Jahr an. Im Umfeld der Mission wurden bald mehr irische als spanische Grabsteine aufgestellt. Viele Schiffe wurden von ihren Besitzern aufgegeben und havarierten im Hafen. Um neuen Platz zu schaffen, beschloss man, sich die Schiffwracks zu Nutze zu machen und füllte den Hafen mit Erde und Schutt auf. Große Teile der heutigen Innenstadt sind auf diesen Landfills gebaut. In dieser Zeit entwickelte sich die Stadt auch zum wirtschaftlichen Zentrum von Kalifornien. Es wurden Banken – wie etwa die Wells Fargo Bank – und auch viele andere namhafte Unternehmen in San Francisco gegründet, z. B. Levi Strauss & Co. und Ghirardelli Chocolate Company.
Der spätere selbsternannte Kaiser der Vereinigten Staaten und Schutzherrn von Mexiko Joshua Abraham Norton wanderte 1849 mit einem Startkapital von 40.000 $ aus Südafrika nach San Francisco ein. Seinen Reichtum, den er durch Grundstücksgeschäfte machte, verspielte er bis 1859 wieder. Durch Spekulationen gescheitert und bankrott wollte Norton die Dinge nun selbst in die Hand nehmen und ernannte sich kurzerhand am 17. September 1859 in Briefen an die ortsansässigen Zeitungen und Politiker selbst zum Kaiser von Amerika und Schutzherren von Mexico. Er „regierte“ 21 Jahre lang und erließ kaiserliche Edikte.
Am Morgen des 18. April 1906 wurde die Stadt von einem Erdbeben und dem nachfolgenden Feuer verwüstet. Meist wird die Anzahl der Todesopfer auf 700 geschätzt, einige Quellen geben aber eine drei- bis viermal höhere Zahl an. Das Missionsgebäude überstand das Erdbeben ohne Schaden, so dass es heute das älteste Gebäude der Region ist. (Siehe San Francisco-Erdbeben von 1906)
In den 1930er Jahren wurden die Golden Gate Bridge nach Norden und die Oakland Bay Bridge nach Osten fertig gestellt. Damit war der Zugang zur Stadt stark vereinfacht worden, und somit konnte die Bevölkerung abermals einen enormen Zuwachs verzeichnen.
1939 fand auf der Treasure Island die „Golden Gate International Exposition“ (die Weltausstellung) statt. Sie wurde eigens für die Ausstellung neben der Yerba Buena Island aufgeschüttet. Nach der Ausstellung wurde sie von U.S.-Navy bis 1996 als Stützpunkt genutzt. Heute arbeitet man an einer Umnutzung für die Öffentlichkeit.
1945 fand die Nachkriegskonferenz statt, welche die Charta der Vereinten Nationen und die UN ins Leben rief. San Francisco gilt als Gründungsstätte der Vereinten Nationen.
In den sechziger Jahren des 20. Jahrhunderts wurde die Stadt zu einem Zentrum der US-amerikanischen Bewegungen gegen das politische Establishment und der Gegenöffentlichkeit. Die Hippie-Bewegung feierte 1967 im Summer of Love ihren Höhepunkt in der Stadt. Bands wie Grateful Dead, Jefferson Airplane und Janis Joplin beeinflussten nachhaltig die Rockmusik weltweit. Maßgeblich wurde dies durch die Nähe des Berkeley-Campus der University of California. Autoren wie Timothy Leary, Phil K. Dick oder Robert Anton Wilson lebten in dieser Zeit dort. Scott McKenzies Aufnahme des, von John Phillips geschriebenen, Songs San Francisco (Be Sure To Wear Some Flowers In Your Hair) war eine Hymne auf die Stadt jener Zeit und ein Welthit.
Seit den 1970ern zogen zunehmend Homosexuelle in die Stadt, insbesondere in den Castro District. Die Stadt gilt bis heute als „die“ Stadt der Homosexuellen in den USA, und Queer Politics hat heute großen Einfluss auf die Stadtpolitik. Diese Zeit wird auch in den „Stadtgeschichten“ von Armistead Maupin ausgiebig beschrieben.
Ende des 20. Jahrhunderts waren die Stadt und das nahegelegene Silicon Valley Zentrum des wirtschaftlichen Aufschwungs der Informationstechnik. Während des Dotcom-Booms in den 1990ern zogen immer mehr Softwarefirmen, Unternehmer und Marketingexperten nach San Francisco und beeinflussten die soziale Landschaft gravierend. Ehemals arme Arbeiterviertel wandelten sich zu „IN“-Gegenden und trieben die Immobilienpreise in die Höhe.