Die Stadt wurde 1528 vom spanischen Konquistador Gonzalo de Alvarado gegründet. 1824 wurde sie zur Hauptstadt der in jenem Jahr gegründeten Zentralamerikanischen Konföderation. Als im Jahr 1839 die Zentralamerikanische Konföderation wieder zerfiel und El Salvador zum eigenständigen Staat wurde, wurde San Salvador 1841 dessen Hauptstadt.