Die ursprünglich in einem Sumpfgebiet gebaute Stadt liegt an der Mündung der Newa in den Finnischen Meerbusen. Das Stadtgebiet umfasst etwa 606 km² (etwa 2000 km² einschließlich der administrativ seit 1999 zu Sankt Petersburg gehörenden Vororte wie z. B. Peterhof und Puschkin), davon ca. 10% Wasser. Die Stadt besteht aus 42 Inseln. Ursprünglich waren es mehr, zahlreiche Kanäle zwischen ihnen sind jedoch mittlerweile zugeschüttet worden. Die Stadt selbst musste zwei bis vier Meter hoch gebaut werden. Die Newa-Mündung befindet sich nämlich ungefähr auf Meereshöhe, und die ersten Bauarbeiter stießen in wenigen Zentimetern Tiefe auf Grundwasser. Die Ufer wurden schon früh mit Granitgestein befestigt, das Sankt Petersburg nicht nur vor dem Wasser schützt, sondern auch viel zum spezifischen Stadtbild beiträgt. Alexander Puschkin beschrieb es als: Die Stadt kleidet sich in Granit.
Durch ihre Lage wenige Meter über dem Meeresspiegel ist die Stadt stets durch Hochwasser bedroht. Das in der Nähe gelegene Kronstadt ist ein Referenzpunkt für Normalnull – der Punkt liegt etwa 15 cm tiefer als der in Deutschland gültige Amsterdamer Pegel und ist in großen Teilen Osteuropas und war in den neuen Bundesländern bis 1993 Referenzpunkt für Höhenmessungen. Die Stadt ist oft ein Opfer von Überschwemmungen geworden. Die offizielle Statistik zählt seit der Stadtgründung 295 Überschwemmungen (Stand: 2003), davon allein 44 seit 1980. Die schlimmsten Fluten waren 1824 (je nach Statistik 200 bis 500 Tote) und 1924.
Sankt Petersburg liegt auf dem selben Breitengrad wie die Städte Oslo und Stockholm sowie der Südteil Alaskas und die Südspitze Grönlands. Es hat ein typisches Meeresklima, das Wetter ist wechselhaft und kann innerhalb kurzer Zeit umschlagen. Die Sommer sind vergleichsweise mild mit Durchschnittstemperaturen von 19 bis 22 °C, im Winter sinken die Durchschnittstemperaturen allerdings auf –4 bis –8 °C. Aufgrund der Lage wird es zur Zeit der Sommersonnenwende auch nachts nicht vollständig dunkel (sog. „weiße Nächte“).
Die Newa ist mit 74 km zwar ein sehr kurzer, aber auch einer der wasserreichsten Flüsse Europas. Sie wird bis zu 600 m breit und hat eine starke Strömung. Von den 74 Kilometern seiner Strecke liegt der Fluss rund 28 Kilometer lang innerhalb des Stadtgebiets von Sankt Petersburg.
Bis in das 19. Jahrhundert hinein genügte die Biologie der relativ flachen Bucht der Newa allein, um das Abwasser aus St. Petersburg zu reinigen. Selbst heute machen die Abwässer der fast 5 Millionen Einwohner zählenden Industriestadt erst 2 % der Gesamtwassermenge der Newa aus. Mitte des 19. Jahrhunderts jedoch brachen erste wassergebundene Epidemien wie Cholera und Typhus aus. Allein während der Typhus-Epidemie von 1908 starben etwa 9.000 Menschen. Durch eine Änderung der Einleitungsbedingungen konnte dem Problem ab 1910 vorerst abgeholfen werden. In den 1950ern und 1960ern sorgte der starke Anstieg der Bevölkerungszahlen erneut für eine Eskalation des Abwasserproblems. Hinzu kam die stärkere Verschmutzung der Newa an ihrem Flusslauf – sie entwässert den Ladogasee, an dessen Ufer zahlreiche Fabriken liegen und der selbst über seine Zubringer das Schmutzwasser zahlreicher russischer Städte aufnimmt. Eine Kläranlage wurde gebaut, allerdings erreichen bis heute 25 bis 30 % der städtischen Abwässer ungeklärt den Fluss und die Bucht. In der Bucht leben vor allem Süßwasser-, aber auch einige Brackwasserbewohner. Das biologische System ist hoch veränderlich und leidet unter menschlichen Eingriffen. Zusammen mit Moskau gilt Petersburg als eine der am stärksten verschmutzten Städte Russlands. Laut Greenpeace leben etwa 200.000 Einwohner der Stadt in den so genannten Health-Protection-Zonen, in denen das Leben aus gesundheitlichen Gründen eigentlich verboten ist.
Seit 1978 ließ die sowjetische Regierung den Petersburger Damm quer durch die Newa-Bucht bauen, um die Stadt vor Überschwemmungen zu schützen. Im Gegensatz zu den meisten Überflutungen durch Flüsse rühren die Überschwemmungen an der Newa nicht daher, dass der Fluss von seinem Oberlauf mehr Wasser mitbringt, sondern daher, dass Westwind in den Finnischen Meerbusen drückt und den Abfluss des Wassers verhindert oder in extremen Fällen die Fließrichtung umkehrt. Die Konstruktion wurde Ende der 1980er aus Gründen des Umweltschutzes abgebrochen: Der Damm störte die Zirkulation des Küstenwassers, große Teile des Wassers standen still, die Wasserqualität sank erheblich. Befürchtungen gehen dahin, dass die gesamte Bucht sich in einen Sumpf verwandeln könnte. Der Damm soll seit 1990 mit niederländischer Hilfe und Unterstützung der Europäischen Investitionsbank weiter gebaut werden. Da die Umweltschutzargumente gegen den Damm aber weiterhin vorhanden sind, ist das Thema in der Stadt sehr umstritten.