St. Louis hat einen internationalen Flughafen, Lambert Field, neben dem sich die Werke der früheren Firma McDonnell Douglas befanden. Sie wird auch von Amtrak bedient, mit mehreren Zugverbindungen täglich nach Chicago, sowie täglich nach Dallas (3x wöchentlich weiter nach San Antonio, wo die Wagen als Kurswagen weiter bis Los Angeles geführt werden). An der Streckenführung der ehemaligen Route 66 wird die Stadt heute von den Autobahnen I-44, I-55, I-64 und I-70 bedient.