Durch die Lage im Talkessel und die dichte Bebauung Stuttgarts gibt es ein sehr warmes und zuweilen schwüles Klima. Die Höhenzüge Schwarzwald, Schwäbische Alb, Schurwald sowie der Schwäbisch-Fränkische Wald schatten zusätzlich die gesamte Region von Winden ab. Aufgrund dessen ist an den Hängen Stuttgarts sogar Weinbau möglich − siehe den Artikel Weinbau in Stuttgart. Im Sommer kommt es immer wieder zur sogenannten Inversionswetterlage. Dabei schiebt sich kältere Luft über die warme Luft im Talkessel und verhindert so manchmal tagelang einen Luftaustausch im Kessel. So ist es möglich, dass auch in „normalen“ Sommern die Temperatur auf der Königstraße und dem angrenzenden Schlossplatz – die im zentralsten Teil des Talkessels liegen – an manchen Tagen um die Mittagszeit bis zu 40 °C Celsius betragen kann. Auch nachts ist die Abkühlung nach sehr heißen Tagen wegen des fehlenden Luftaustauschs nur geringfügig und sorgt so kaum für ein „angenehmes“ Klima. Im Winter bleibt die im Talkessel liegende Innenstadt meist schnee- und eisfrei. Auch starke „gefühlte“ Winde sind in der Innenstadt wegen der dichten Bebauung eher selten. Um trotz der immer wieder auftretenden Inversionswetterlage dennoch genug Frischluft im Kessel zu haben, sind viele Stellen an den Hanglagen – vor allem in Stuttgart-West – unbebaut und dienen als Frischluftschneisen. Auch das im Westen auf der Höhe liegende Waldstück „Rot- und Schwarzwildpark“ dient der tiefer liegenden Innenstadt als Frischluftlieferant. Um die Luftreinhaltung zu optimieren und die Feinstaubwerte zu reduzieren, wurde 2005 ein Durchfahrtsverbot für LKWs erlassen.
Die Leelage der Region Stuttgart ist Ursache dafür, dass sie zu den niederschlagsarmen Regionen in Deutschland zählt. Die Wolken regnen sich in der Schwäbischen Alb und dem Schwarzwald ab und es gelangt nur relativ trockene Luft nach Stuttgart. Steigende Bevölkerungszahlen führten schließlich zu Trinkwassermangel Anfang des 20. Jahrhunderts worauf 1917 die erste Fernleitung von der Schwäbischen Alb in Betrieb ging. 1959 folgte die Versorgung mit Bodenseewasser.